Asociación de bupropión mirtazapina en depresión resistente: Un estudio observacional.

Fundamentos científicos

La idea directriz de esta revisión es analizar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de la combinación de BU (bupropión) más MIR (mirtazapina) para el tratamiento de depresiones resistentes. Los fundamentos científicos que soportan dicha asociación son (1,2):



• Muchas depresiones no responden a un tratamiento con un único AD, por lo que se requieren estrategias de cambio o potenciación. Muchos psiquiatras utilizan sus propios “trucos” de combinación, pero con frecuencia las decisiones se suelen adoptar por criterios poco fundamentados en observaciones farmacológicas o experimentales.

• La “resistencia” a los tratamientos se encuentra entre las causas más habituales de fracaso terapéutico, abandono de los tratamientos, etc. De hecho entre el 15 y el 45 % de ellas – en función de los criterios que se utilicen - no responden a los tratamientos o no lo hacen todo lo bien que sería deseable.

• Sabemos que la combinación de antidepresivos es la primera opción utilizada por psiquiatras norteamericanos y españoles para el manejo de las depresiones resistentes tras un intento con monoterapia.

• En nuestro país, la combinación preferida por los psiquiatras, según los datos de dos encuestas realizadas en 2000 y 2005, es la de asociar mirtazapina a otros AD como los ISRS y los Duales.

• La reciente introducción en España de bupropión de liberación extendida ofrece una nueva oportunidad combinatoria dado su peculiar mecanismo de acción y las escasas pero interesantes experiencias de uso combinado con otros AD.

Sobre el uso combinado de antidepresivos

Desde hace años, diferentes fuentes vienen coincidiendo en señalar que las respuestas a los tratamientos antidepresivos son en general buenas pero insuficientes. Las estrategias farmacológicas recomendadas por diferentes consensos y guías para el manejo de la depresión con respuesta inadecuada a un tratamiento antidepresivo (AD) estándar son la sustitución o cambio de grupo farmacológico, y la potenciación mediante adición o combinación de fármacos. En este sentido, las asociaciones o combinaciones de AD (CAD) han cobrado cada vez más relevancia, tanto a nivel clínico como en las recomendaciones científicas y consensos. Las justificaciones para recomendar el uso de CAD como estrategia preferente en las depresiones resistentes son que el cambio requiere más tiempo y genera desconfianza (nuevos efectos adversos), y que las potenciaciones con otros fármacos no AD (litio, T3, metilfenidato, etc.) no son tan sencillas, ni tan seguras, ni tan eficaces. Los objetivos de las CAD se centrarían en lograr mayor rapidez de acción, mayor potencia de acción para resolver respuestas parciales o con síntomas residuales (remisión), prevenir recurrencias y resolver efectos adversos (p. ej. sexuales) (3-12). La introducción ocasional de nuevos AD en el mercado farmacéutico suele conllevar que los psiquiatras clínicos hagan un uso de los mismos frecuentemente asociado con otros AD previos, para tratar de resolver los casos “muy resistentes”, aun sin disponer de bases científicas sólidas que lo avalen (13-20).



Pese a que hemos dado por supuesto que la CAD es una práctica frecuente, hasta hace poco no contábamos con datos fiables para conocer la magnitud real del fenómeno. En un estudio llevado a cabo en USA en 1991 (3) se preguntó a 118 psiquiatras en EEUU cómo tratarían un paciente con TDM que no respondiera a 4 semanas de tratamiento correcto con amitriptilina. La mayoría respondieron que asociando litio, y en segundo lugar cambiando a fluoxetina. La AAD fue una indicación minoritaria. En otro estudio semejante, pero más sofisticado realizado en 1999 se preguntó a 402 psiquiatras qué hacen cuando un paciente no responde a un ISRS (4). La contestación más frecuente fue, curiosamente, cambiar a otro ISRS, pese a que no existan evidencias científicas que apoyen esta elección. Más recientemente (19), continuando el estudio anterior, 432 psiquiatras asistentes a un curso fueron entrevistados sobre sus hábitos de manejo en casos de depresiones resistentes de diferentes grados. La CAD fue una medida poco habitual en todos los tipos, aproximadamente en el 3 % de los casos, y el fármaco preferido para asociar fue bupropión.





En España hace años se creó un grupo para el estudio científico de las asociaciones de antidepresivos (GEAA), que ha realizado varias encuestas, monografías, guías y estudios naturalísticos sobre diferentes combinaciones de AD, y ha mantenido una página web (“asociaciondeantidepresivos.es”) con actualizaciones permanentes de las informaciones disponibles. Asimismo ha propuesto un algoritmo clínico para el manejo correcto de las AAD en depresiones resistentes (13-20).



En 2001 este grupo realizó una encuesta amplia con psiquiatras españoles (16). Para ello se elaboró un cuestionario sobre frecuencia, tipos, utilidades y riesgos de las diferentes posibilidades de asociación, la cual fue ofrecida para su cumplimentación voluntaria y anónima en un Congreso Nacional de Psiquiatría y por correo. Se recogieron 1032 encuestas de todo el país, de las cuales se incluyeron para análisis, tras la depuración de datos, 831. El 30 % fueron respondidas por residentes de psiquiatría y el 70 % por especialistas. Estuvieron representados de forma uniforme todos los rangos de edad, de profesionales en activo y tipos de asistencia pública y privada. Los resultados mostraron que la mayoría de los psiquiatras (89 %) opinan que muchas depresiones no responden a la “monoterapia” antidepresiva, y que en ese caso la mayoría (58 %) eligen la asociación de otro antidepresivo como primer método de potenciación, lo cual sería necesario aplicar, según ellos, en más del 25 % de los casos tratados. Las situaciones clínicas que motivan su utilización son: conseguir más eficacia (57%), salvar la resistencia del primer antidepresivo (27%), aumentar la rapidez de acción (21%), y evitar efectos secundarios (17%). El momento de inicio de la asociación suele ser tras el período de latencia antidepresiva (50-82%). El perfil farmacológico más buscado es la potenciación noradrenérgica-serotoninérgica (96%). Las asociaciones de fármacos más frecuentemente usadas variaban según los diferentes motivos de uso, pero en general las mas utilizadas son: ISRS + mirtazapina, ISRS + ADT, e ISRS + reboxetina.

Asociación de bupropion con otros antidepresivos

Como se ha dicho, la AAD preferida de los psiquiatras norteamericanos es bupropión con un ISRS (11,21-23). Pero además de las encuestas de opinión, disponemos de alguna información sobre su uso en la clínica, derivada de pequeños estudios casuísticos y algunos ensayos clínicos, que resumiremos a continuación.



<U>Publicaciones sobre casos aislados</U>



La publicaciones sobre casos incluyen 14 pacientes, 12 de ellos mujeres, con trastornos depresivos graves, resistentes a otros tratamientos previos, con frecuente comorbilidad en los ejes I, II y III, en los cuales se aplicó BU asociado a otros AD, como tricíclicos (Nortiptilina, Trimipramina), ISRS (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina) y duales (Venlafaxina). Las dosis de BU oscilaron entre 75 y 450 al día (dosis modal 300 mg/d) y las respuestas fueron buenas o muy buenas (remisión) en 10 de los 14 casos, y se mantuvieron estables a medio plazo y largo plazo la mayoría de ellos. En esos casos no se apreciaron efectos adversos clínicamente relevantes, pero se han comunicado cuatro casos de efectos adversos severos: una crisis de pánico, un orgasmo espontáneo, una convulsión generalizada y un síndrome confusional agudo (Tabla 1). Las posibles explicaciones para estos efectos adversos son la potenciación DA-NA, la competición por la fijación a proteínas, con aumento de las fracciones libres, y la interacción del CyP450 con aumento en los niveles plasmáticos de metabolitos de bupropión o de otros antidepresivos.

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<U>Estudios clínicos abiertos y controlados. </U>



Se han publicado tres estudios sobre efectos adversos sexuales de ISRSs o venlafaxina que encuentran mejorías significativas al asociar o cambiar a bupropión. Asimismo tres estudios en TDM resistente encuentran superior eficacia de la asociación sobre la monoterapia o los tratamientos previos. En total han incluido 96 pacientes tratados con asociaciones de bupropión con ISRS, venlafaxina y duloxetina. Finalmente el programa STAR*D evaluó la adición de bupropión al tratamiento previo con citalopram, y se observó superioridad de la respuesta frente a la opción de cambiar a otros AD o asociar terapia cognitiva (TABLA 2).

Adicionalmente, citar un informe sobre análisis de las prescripciones de los psiquiatras de Iowa (1995-1998), en que se detectan un aumento progresivo de la utilización de trazodona en combinación con ISRSs (27%) y bupropión (23%), y menos con ADT (13%). El motivo aducido es que los ISRSs y el bupropión pueden empeorar el sueño a corto plazo y trazodona contribuiría a mejorarlo por su efecto sedante (45).



En síntesis, a partir de las informaciones disponibles sobre la combinación de bupropión con otros antidepresivos, se observa que hay publicaciones sobre casos aislados, pequeñas series de casos y algunos ensayos clínicos abiertos y controlados que soportan la pertinencia y seguridad de dicha combinación. Los resultados en general han obtenido tasas de respuestas en el 60-80% de los casos, y de remisión en el 30-50% de casos, Los efectos adversos y problemas de seguridad descritos han sido en general escasos, si bien aún se consideran limitados. En las series más largas la tolerancia ha sido buena o muy buena. Se ha estudiado también el efecto del cambio o adición de bupropión para tratar los efectos adversos sexuales inducidos por otros antidepresivos. Las tasas de respuesta han sido altas (hasta el 80% en algunas series) con remisiones de hasta el 30%. Aun así, no disponemos de estudios clínicos observacionales, naturalísticos y pragmáticos de suficiente entidad como para poder pronunciarse sobre la utilidad, seguridad y recomendaciones prácticas de uso de dicha combinación.

Asociación de mirtazapina con otros antidepresivos

Aunque se había propuesto la potenciación de los ADTs mediante la adición de mianserina, precursor de la mirtazapina, en realidad la utilización de ésta representa un caso muy especial. En efecto, mediante el bloqueo de los auto y heteroreceptores alfa2 presinápticos este fármaco incrementa la actividad serotoninérgica y adrenérgica, y dado que a la vez actúa bloqueando los receptores postsinápticos 5HT2 y 5HT3, esto podría impedir la aparición de efectos serotoninérgicos adversos (54). Así pues parece lógico esperar una potenciación realmente efectiva y con pocos riesgos cuando se asocie a cualquier inhibidor selectivo de la recaptación, tanto de serotonina como de noradrenalina. En concreto la asociación con ISRSs parece ser una buena manera de acelerar la respuesta antidepresiva y aparentemente no comporta riesgos considerables (53).



Coincidiendo con estas expectativas se ha comunicado un efecto de potenciación de la respuesta en 20 pacientes depresivos resistentes a al menos dos tratamientos previos bien realizados. La mirtazapina se añadió al tratamiento inicial (ISRS, venlafaxina, desipramina, bupropión) y se lograron un 55 % de buenas respuestas, siendo la sedación y el aumento de peso los únicos efectos adversos significativos (55).



En otro estudio doble ciego, realizado en depresivos muy graves hospitalizados (56), se compararon dos diferentes modelos de tratamiento: mirtazapina inicial y si no había respuesta se asociaba litio, frente a imipramina inicial y en caso de no respuesta asociar litio. Los resultados fueron discretamente favorables al grupo de imipramina (48 % vs 64 %), pero también se observaron en este grupo efectos adversos más graves que obligaron a retirar el tratamiento en 5 casos (10 %), con lo que se compensan las diferencias. En todo caso, los autores recomiendan empezar con imipramina y si aparecen efectos adversos cambiar a mirtazapina.



En todo caso, parece que la asociación de mirtazapina con otros antidepresivos puede resultar eficaz y bastante segura en casos de depresión resistente, aunque se ha descrito un caso de inducción maníaca al asociarla a sertralina (57); y un caso de hipertensión transitoria al asociarla con amitriptilina (58), achacables ambas al efecto de potenciación adrenérgica.



En este sentido, un grupo español (59) ha comunicado recientemente buenos resultados de la asociación de mirtazapina con reboxetina en 14 pacientes con depresiones resistentes al tratamiento de 6 semanas de mirtazapina, a los que asociaron reboxetina durante 12 semanas, al cabo de las cuales habían mejorado sustancialmente el 64% y alcanzado la remisión el 28%. El único efecto adverso significativo fue boca seca en dos pacientes.



Recientemente se ha hablado de la asociación de mirtazapina con el nuevo antidepresivo dual, duloxetina, que representa una nueva alternativa hasta ahora no estudiada. Se trata de dos fármacos que teóricamente podrían promover una potenciación farmacodinámica, al sumar dos mecanismos de acción diferentes. Duloxetina es un bloqueador potente y equilibrado del transportador pesináptico de serotonina y noradrenalina. Por su parte, Mirtazapina aumenta la actividad de las neuronas centrales noradrenérgicas y serotoninérgicas mediante el bloqueo de los autorreceptores y heterorreceptores adrenérgicos alfa2. Por lo tanto hay razones farmacodinámicas para pensar que su uso asociado puede potenciar la neurotransmisión 5HT y NA, más de la que teóricamente se hubiese logrado mediante la utilización aislada de un antidepresivo “dual” potente. Hasta el momento sólo se han comunicado casos aislados, con dispar resultado (60). Por ejemplo uno de excelente respuesta en una paciente de edad elevada con depresión muy resistente durante años a todo tipo de tratamientos que mejoró sin efectos adversos ni riesgos somáticos aparentes, y otra paciente en la que la asociación de duloxetina con mirtazapina dio lugar a una potenciación adrenérgica potente, que motivó síntomas somáticos de ansiedad intensa (piloerección, sudoración, temblor, taquicardia, aumento de la TA), que se resolvió inmediatamente mediante la aplicación de 2 mg de Alprazolam y posterior supresión de duloxetina. Asimismo, recientemente se ha descrito un caso de hepatopatía fulminante en un paciente con patología multiorgánica previa que venía siendo tratada con mirtazapina, al introducir duloxetina y aumentar hasta 60 mg (61).



También se ha publicado un estudio realizado doble ciego y randomizado en pacientes con TOC “graves”, en los que había tanto retraso en la respuesta, como resistencia terapéutica. Realizaron dos grupos, uno recibieron citalopram más mirtazapina, y otros sólo citalopram. Los resultados fueron en general favorables a la asociación especialmente en la rapidez de respuesta (62).



En síntesis, parece que tanto en depresiones resistentes, como en otras enfermedades crónicas y difíciles de tratar, como ocurre con los TOC, la asociación de ISRS más mirtazapina es una opción razonable y recomendable, ya que en general aporta respuestas más rápidas, potentes y con mínimos riesgos.

Asociación de bupropión con mirtazapina

<U>Farmacodinámica y Farmacocinética de Bupropión</U>



Bupropión es el agente prototípico del grupo de inhibidores de la recaptación de norepinefrina y de dopamina (IRND). Actúa de modo selectivo en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, mediante la fijación al transportador presináptico e inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores, así como un posible aumento de la liberación presináptica de noradrenalina. No tiene efecto clínicamente significativo a nivel serotoninérgico, histaminérgico, muscarínico o alfa adrenérgico (46).



Es metabolizado a un metabolito activo, que no sólo es un bloqueador de la recaptación de norepinefrina más potente que el mismo bupropión, sino que, además, se concentra en el cerebro. En algunos aspectos, por tanto, el bupropión es más un profármaco (es decir, un precursor) que un fármaco en sí mismo. Esto es, da lugar al fármaco “real”, su metabolito activo hidroxilado, y es este metabolito el auténtico mediador de la eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la recaptación de norepinefrina y dopamina. No está asociado a la producción de la molesta disfunción sexual que se puede dar con los ISRS, debido a que carece de un componente serotoninérgico significativo para su mecanismo de acción.



Así pues, parece que podría ser un antidepresivo útil no sólo para los pacientes cuya depresión no responde a la estimulación serotoninérgica de los ISRS, sino también para los pacientes que no pueden tolerar los efectos secundarios serotoninérgicos de los ISRS.



La presentación disponible en países europeos y España, es la de liberación “extendida” que permite su aplicación una vez al día a dosis de 150-300 mg. Bupropión sufre un amplio metabolismo en el ser humano, con tres metabolitos activos (hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión). Dado que es metabolizado por el sistema Cy P-450, 2B6, es preciso considerar los posibles efectos de la co-administración con varios psicofármacos como carbamazepina, fenitoína, valproato, levodopa, risperidona, tioridazina, desipramina, imipramina, trimipramina, y algunos ISRS). Está contraindicada su administración conjunta con IMAOS. Se han descrito aumentos de niveles plasmáticos por la administración conjunta con venlafaxina y citalopram (33,40).



Partiendo de esos datos, es posible especular que la combinación de bupropión con otros AD permitiría activar mecanismos de potenciación farmacodinámicos. Por ejemplo, la asociación con fluoxetina da lugar a una potenciación 5HT indirecta por incremento de la liberación extracelular de DA y NE (47). En definitiva la asociación de bupropión con otros AD permitiría activar mecanismos de potenciación por vía farmacocinética (P. ej. aumentos de niveles plasmáticos al asociarlo con venlafaxina), y farmacodinámica (potenciación DA y NE al asociarlo a fluoxetina) (33,40,47).





<U>Farmacología de Mirtazapina</U>



Mirtazapina debe su acción antidepresiva a su efecto dual combinado sobre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico, realizado sobre los receptores alfa2-adrenérgicos, sobre

los receptores 5-HT2A, 5HT2C y 5HT3 y sobre los receptores histaminérgicos H1. Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo de auto y heteroreceptores alfa2 presinápticos, que incrementa y mantiene la actividad 5HT y NA; así como en el bloqueo postsináptico 5HT2 y 5HT3, que impide la aparición de efectos adversos serotoninérgicos. De esa manera es como podría prevenir las nauseas, vómitos, cefaleas, diarreas, agitación, inquietud, y disfunción sexual. Asimismo presenta un efecto ansiolítico marcado y secundariamente una mejoría en la calidad de sueño (48).



Además de su eficacia como antidepresivo de primera línea, mirtazapina puede ver incrementada su eficacia debido a su mecanismo de acción dual, especialmente en combinación con otros antidepresivos. Por eso, y por sus mínimas interferecias farmacocinéticas (en estudios “in vivo” mirtazapina no inhibe los CYP450, 1A2, 2C9/19, 2D6, 3A4, 1E2) se postula una potenciación efectiva, sin riesgos aparentes, al asociarlo a cualquier antidepresivo de tipo ISRS, IRNA, o duales, como venlafaxina o duloxetina http://www.asociaciondeantidepresivos.es (19).

<U>Datos clínicos sobre la asociación de bupropión más mirtazapina</U>



Los datos disponibles sobre esta asociación son escasos. Se ha comunicado un efecto de potenciación de la respuesta en 20 pacientes depresivos resistentes al menos a dos tratamientos previos, en el que mirtazapina se añadió al tratamiento inicial (ISRS, venlafaxina, desipramina, bupropión) y se lograron un 55 % de buenas respuestas, siendo la sedación y el aumento de peso los únicos efectos adversos significativos (49). Recientemente se han presentado los resultados de un pequeño estudio (50), realizado con 18 casos, doce de ellos mujeres, de edad media 42 años, con depresiones resistentes, que habían recibido tratamiento previo con mirtazapina (6 meses, 40 mg/dia), con respuesta parcial. Les añaden bupropión, al inicio 150 mg/dia, y suben hasta 300 mg/dia, durante 6 meses. Los resultados fueron muy favorables, observándose una reducción de la puntuación de Hamilton de depresión de 6.7 puntos ya a la 4ª semana, y la mejoría se mantuvo hasta el final. Aún más evidente fue la mejoría global (CGI: <2,3 a la 4ª sem, <2,9 al final). No observaron efectos adversos ni problemas de seguridad relevantes, y sólo hubo una retirada por mal cumplimiento.

En nuestro propio grupo de trabajo hemos realizado un breve estudio sobre la “Eficacia y seguridad del uso combinado de bupropión y mirtazapina” (51,52) para lo cual realizamos un simple registro de los pacientes a los que indicamos esta asociación de forma consecutiva en nuestras consultas, como consecuencia de haber mostrado resistencia a otros tratamientos antidepresivos y asociaciones de antidepresivos previamente, y presentar clínica grave que requiriera alguna intervención. A todos los pacientes se les informó sobre los posibles riegos/beneficios del nuevo tratamiento, y se contó con su autorización verbal y/o escrita para utilizar los datos clínicos para la realización del presente informe. Finalmente incluimos en esta reseña los casos consecutivos que cumplimentaron al menos tres meses de tratamiento, con controles clínicos mensuales. Se completaron en total 14 casos, 5 V, 9 M, de 28 a 64 años, con TDM más alguna comorbilidad en eje I, II o III, resistentes al menos a un AD en monoterapia o una combinación de AD. BU se asoció a dosis de 150 a 300 mg, y mirtazapina a dosis de 15 a 30 mg. Se observó una remisión del cuadro de TDM en 8 (57%), y respuesta en 4 (29%). Otros 2 (14%) sólo lograron mejorías mínimas que no justificaron el mantenimiento del tratamiento. Hubo dos retiradas, por aumento de EA, y dificultades con el coste del tratamiento. Los EA relacionados con la asociación fueron: 2 aumento peso, 1 mareo y 1 insomnio transitorio. No se observó en ningún caso alteraciones analíticas, del ECG, ni de la TA durante el seguimiento (TABLA 3).

<U>Razonamientos farmacológicos que apoyan la asociación:</u>



En definitiva, partiendo de los anteriores precedentes, parece que la asociación de bupropión + mirtazapina podría representar una nueva e interesante opción clínica, con características peculiares por diferentes motivos.



En primer lugar mirtazapina es el antidepresivo preferido por los psiquiatras españoles para asociarlo tanto a los ISRS, como a venlafaxina y duloxetina. Se dispone ya de una amplia experiencia clínica y bibliográfica que avala su uso, por lo que se incluyó en el algoritmo GEAA sobre pasos recomendables para el tratamiento de depresiones resistentes. Asimismo hay numerosos casos y estudios clínicos publicados sobre buena respuesta y tolerabilidad de la asociación de mirtazapina con varios antidepresivos. Por otra parte se ha evidenciado una mejoría de efectos adversos sexuales de los ISRS y venlafaxina al asociar bupropión o mirtazapina.



En segundo lugar la combinación de ambos fármacos, dadas sus peculiaridades farmacológicas, podría dar lugar a un sinergismo potenciador de los mecanismos dopaminérgicos, serotoninérgicos y adrenérgicos. En efecto, mirtazapina produce su efecto antidepresivo mediante el bloqueo de los auto y heteroreceptores alfa2 presinápticos, mediante lo cual incrementa la actividad serotoninérgica y adrenérgica. A la vez actúa bloqueando los receptores postsinápticos 5HT2 y 5HT3, lo que podría impedir la aparición de efectos adversos serotoninérgicos. Dado que bupropión utiliza un mecanismo de acción diferente, basado en la inhibición de la recaptación de dopamina y noradrenalina, no habría, teóricamente, interferencias en sus mecanismos de acción, pudiendo postularse una potenciación farmacodinámica positiva, con aumento o mantenimiento más prolongado de la inhibición de la recaptación de monoaminas inducida por bupropión, al bloquear mirtazapina los autoreceptores presinápticos autolimitadores, amén de la potenciación serotoninérgica indirecta producida por mirtazapina.



Tercero, a nivel clínico, bupropión es un fármaco activador, estimulante, especialmente indicado en los síntomas depresivos que implican pérdida de energía física y psíquica, enlentecimiento, inhibición, fatiga, anhedonia y pérdida de interés. Por su parte mirtazapina es un antidepresivo que tiene efectos ansiolíticos, sedativos y facilitadores del sueño. Por lo tanto, la aplicación de bupropión en una única toma matutina, más mirtazapina en toma vespertina, podría representar una buena opción de manejo clínico basada en patrones de síntomas, y secundariamente evitar el uso de benzodiazepinas o hipnóticos.



En cuarto lugar, no hay estudios sobre interacciones de tipo farmacocinético por la aplicación conjunta de bupropión y mirtazapina, si bien los dos se metabolizan preferentemente por el sistema del CY-P450-2D6. Por otra parte los datos clínicos disponibles no han evidenciado efectos relevantes, derivados de posibles aumentos de los niveles plasmáticos, en estudios in vivo con risperidona, paroxetina, carbamazepina, amitriptilina, fenitoína, ni litio. Asimismo, se sabe que el síndrome serotoninérgico ocurre muy raramente en pacientes tratados con mirtazapina en asociación con ISRS o venlafaxina.



Así pues parece lógico esperar una potenciación farmacodinámica efectiva y con pocos riesgos teóricos, cuando se asocie bupropión a cualquier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina. Por las mismas razones se podría postular una potenciación farmacodinámica al asociarlo a mirtazapina.



Ambos fármacos son en general efectivos, seguros y bien tolerados cuando se utilizan en monoterapia en pacientes depresivos. El tratamiento combinado con bupropión y mirtazapina podría aportar un potencial de efectos beneficiosos aditivos o sinérgicos que no pueden lograrse con cualquiera de los dos fármacos por separado. El tratamiento combinado con bupropión-mirtazapina debería ser bien tolerado por los pacientes con trastorno depresivo. Ahora bien, se necesitan estudios clínicos aleatorizados controlados adicionales para confirmar estos resultados.





En <U>síntesis</U> la asociación de bupropión más otros antidepresivos se ha mostrado en una limitada experiencia clínica como una opción razonable para el manejo de depresiones resistentes o con efectos adversos sexuales por otros AD, postulándose una potenciación farmacodinámica que permite alcanzar un buen nivel de eficacia (50% remisiones) con mínimos problemas de tolerancia y seguridad. La asociación en concreto con mirtazapina podría ser una alternativa razonable en base a fundamentos clínico farmacodinámicos y farmacocinéticas. No obstante la limitada información disponible obliga a realizar estudios más amplios y rigurosos antes de realizar ninguna recomendación de uso clínico de esta asociación.

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