Eficacia ansiolítica de los fármacos antidepresivos: el papel emergente de los ISRS

El descubrimiento por Khun, en la década de los cincuenta, de la eficacia antidepresiva de la imipramina y por Kline de la de la iproniazida marcó un hito en el tratamiento de los trastornos depresivos (López-Muñoz y cols., 1998). Tan solo algunos años después, se describió la actividad antiansiosa de la imipramina (Klein y Fink, 1962). En la actualidad, los agentes antidepresivos, sobre todo los integrantes de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), constituyen una alternativa farmacológica, en ocasiones de elección, a considerar en los diferentes trastornos de ansiedad. Sin embargo, casi cuarenta años más tarde de los hechos relatados, y pese a los datos clínicos y preclínicos (Sánchez y Meier, 1997) que hasta el momento se han recopilado, difícilmente podemos delinear con exactitud el perfil ansiolítico de cada antidepresivo. Ello se debe, entre otros factores, a los elevados niveles de respuesta exhibidos por el placebo en algunos cuadros, a la eficacia de medidas psicoterapéuticas que acompañan a la instauración de un estudio clínico, a la aplicación de metodología heterogénea y a la frecuencia de comorbilidad de los diferentes trastornos ansiosos con otras patologías psíquicas, somáticas o con abuso de drogas.



Pese a lo comentado, los nuevos agentes antidepresivos, que poseen un mejor perfil de efectos indeseables que los antidepresivos tricíclicos (ADTs) o que los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs), han renovado el interés por el estudio de su eficacia clínica en los diferentes estados de ansiedad, lo que nos permite intentar delimitar el perfil ansiolítico de los antidepresivos, fundamentalmente a la luz de los estudios más representativos, dando mayor trascendencia a los datos obtenidos en ensayos clínicos controlados (Cuenca y cols., 1998).



Entre los trastornos de ansiedad que vamos a abordar, nos centraremos en el trastorno por angustia y el trastorno ansioso generalizado, así como en la fobia social. Igualmente, dedicaremos un apartado a la ansiedad acompañante de la depresión. Otros trastornos ansiosos, como el trastorno por estrés post-traumático, no serán estudiados en esta ponencia, por no existir estudios de eficacia contrastados con ensayos controlados. Asimismo, hemos obviado el abordaje de los trastornos obsesivo compulsivos, en el que los antidepresivos juegan también un importante papel terapéutico, por su discutida ubicación nosológica y por la deficiente delimitación del trastorno genuino de aquellos secundarios a otros trastornos psiquiátricos, lo cual induce a extraer conclusiones erróneas de los estudios farmacológicos (Vallejo, 1996). Todo ello obliga a un estudio más detallado que escapa a los objetivos de la presente ponencia.

Trastorno de angustia (Trastorno de pánico)

En la actualidad, el empleo de antidepresivos en el trastorno de angustia es una práctica habitual. De hecho, una serie de expertos reunidos en el “Grupo Internacional de Consenso sobre Depresión y Ansiedad” han establecido que los ISRS son los fármacos de primera elección en esta patología (Ballenger y cols., 1998). A continuación recogemos los datos clínicos más significativos del empleo de los diferentes antidepresivos en este cuadro.



La eficacia de los ADTs en estos trastornos de ansiedad es conocida desde hace varias décadas. Ya entre los años 1958 y 1961, Klein y Fink trataron con imipramina a un total de 215 pacientes, de los cuales 40 presentaban “ansiedad episódica”, compatible con lo que hoy en día denominamos crisis de angustia. En estos pacientes, las fenotiazinas y los sedantes se mostraron ineficaces, pero la imipramina mejoró, al final del tratamiento, al 79% de los pacientes, de los cuales el 21% exhibió una notable mejoría o una recuperación total. Por su parte, Matuzas y Jack (1991) realizan una revisión, incluyendo un total de 13 ensayos realizados con imipramina frente a placebo, bajo técnica de doble ciego, en pacientes con trastorno de angustia con o sin ansiedad fóbica o agorafobia. En 10 de estos estudios la imipramina fue superior al placebo. Sin embargo, los datos más interesantes en este sentido proceden del “Cross National Collaborative Study”, publicados en 1992, que incluye un total de 1000 pacientes tratados, de forma aleatoria, con imipramina, alprazolam o placebo. Los resultados de este estudio muestran que el 70% de los pacientes tratados con uno de los dos principios activos en estudio estuvieron libres de ataques, frente al 50% de los tratados con placebo. En relación con la clomipramina, estudios abiertos y controlados hablan de la eficacia general de este antidepresivo en el trastorno de angustia (Jefferson, 1997). En lo referente a medidas concretas de eficacia, la clomipramina, en un estudio realizado en 68 pacientes frente a placebo e imipramina, mantuvo libre de crisis al 100% de los pacientes, después de 12 semanas de tratamiento (Modigh y cols., 1992). Además de los hechos expuestos, existen datos sobre la eficacia a largo plazo de los ADTs en el mantenimiento de pacientes libres de ataques. En el caso de la imipramina, esta eficacia ascendió al 75% de los pacientes durante un año de tratamiento (Marchesi y cols., 1997), mientras que la clomipramina mantuvo, durante 8 meses, libre de ataques al 72% de los pacientes Lecrubier y cols., 1997).



En relación con los IMAOs, desde su introducción en terapéutica han sido empleados en varios cuadros ansiosos, entre ellos en el trastorno de angustia, pero el problema de las interacciones con otros medicamentos y alimentos les ha relegado a un segundo plano o para el tratamiento de pacientes resistentes a otras medidas terapéuticas. Prueba evidente de ello es que todos los estudios controlados realizados con agentes irreversibles, cinco con fenelzina y uno con iproniazida, lo fueron antes de 1982. En general, el número de pacientes incluidos en estos ensayos era pequeño, los diagnósticos no estaban bien delimitados y las dosis eran bajas. Por ello resulta difícil equiparar los cuadros descritos con el trastorno de angustia recogido en las distintas versiones del DSM (Jefferson, 1997). El estudio más importante realizado con un IMAO ha sido el publicado por Sheehan y cols. (1980), quienes trataron con fenelzina, imipramina o placebo, durante 12 semanas, a 57 pacientes diagnosticados de “ansiedad endógena”, obteniendo una reducción significativa de la ansiedad global con el IMAO. En este estudio, la fenelzina fue tan eficaz como la imipramina en la mejoría de la sintomatología depresiva y en la agorafóbica. El dato más importante de este estudio fue la mayor eficacia de la fenelzina, superior estadísticamente a imipramina y placebo, en la protección del deterioro socio-laboral que produce el trastorno de angustia.



A modo de sumario, en relación con los clásicos antidepresivos, podemos señalar que, los IMAOs han mostrado su eficacia en el trastorno de angustia, pero la información no se encuentra suficientemente actualizada. No existen datos sobre el porcentaje de pacientes en que se suprimen totalmente las crisis, ni sobre su eficacia en estudios controlados a largo plazo. Todo ello, junto con su potencialidad de interacciones, hace que estos agentes se reserven para el tratamiento de pacientes resistentes a otras medidas terapéuticas. Por otro lado, desde una perspectiva general, la imipramina y la clomipramina pueden considerarse agentes “antipánico” reconocidos, procurando un estado libre de crisis en un porcentaje importante de pacientes, manteniendo una eficacia terapéutica a largo plazo, mejorando la sintomatología depresiva y la agorafobia y disminuyendo el deterioro socio-laboral que el trastorno de angustia produce. Sin embargo, su tolerancia, desde el punto de vista de efectos adversos, es inferior a la de los ISRS (Baldwin y Birtwistle, 1998), lo que condiciona una tasa de abandonos superior en los pacientes tratados con ADTs que con ISRS (Davidson, 1998).

Diversos estudios parecen implicar al funcionalismo serotoninérgico en el trastorno de angustia (Cuenca y cols., 1996), lo que ha animado al estudio clínico de los ISRS en el citado trastorno. En este sentido, Boyer (1995) realizó un meta-análisis con 32 ensayos clínicos controlados que incluían datos de mas de 2300 pacientes. Doce de estos estudios fueron realizados con imipramina, 10 ensayos con alprazolam y otros 10 con ISRS. En este estudio, la eficacia clínica de los agentes activos fue superior, en los diferentes parámetros estudiados, al placebo, mientras que los ISRS mostraron mayor eficacia en el tratamiento del trastorno de angustia que imipramina o alprazolam.



Den Boer (1998) ha realizado una revisión de la eficacia diferencial de fármacos activos en el trastorno de angustia sobre diversos parámetros específicos, a la luz de estudios controlados. En este sentido, los estudios con paroxetina indican que el ISRS suprime de forma global las crisis de angustia en un porcentaje que varía según el ensayo, desde el 36% al 86% de los pacientes tratados, frente al 16% - 50% de los grupos placebo. En dos estudios realizados con fluvoxamina, la respuesta fue del 73%, frente a una modesta respuesta del 25% en el grupo placebo.



En un reciente estudio, no recogido en la revisión de Den Boer, la fluvoxamina mantuvo al 47% de los pacientes libres de crisis de angustia; sin embargo, el placebo mostró también un alto porcentaje, el 33,3%, de eficacia en este parámetro, por lo que las diferencias no contaron con significación estadística. En este trabajo, los mejores resultados se obtuvieron en los pacientes que presentaban un nivel plasmático de fluvoxamina más elevados (10-100 ng/ml), lo que sugiere que la perdida de eficacia puede deberse a la administración de dosis infraterapéuticas o a deficiencias de cumplimentación (Sandmann y cols., 1998).



En un estudio comparativo, el citalopram consiguió mantener libre de crisis al 58% de los pacientes, frente al 50% de los tratados con clomipramina y al 32% de los del grupo placebo. Sin embargo, dosis de citalopram comprendidas entre 10 y 15 mg/día no evidenciaron una superioridad clínica frente al placebo (Den Boer, 1998).



La eficacia de sertralina en el tratamiento del trastorno de angustia también ha sido puesta de manifiesto recientemente por Pohl y cols. (1998), quienes han conducido un ensayo clínico doble ciego, randomizado y controlado con placebo, con una muestra poblacional de 168 pacientes diagnosticados de trastorno de angustia con o sin agorafobia, según criterios DSM-III-R, de 10 semanas de duración. Los resultados han confirmado una reducción media del número de crisis del 88% en el grupo tratado con sertralina frente a un 53% en el grupo placebo. Datos positivos también han sido observados con citalopram (Den Boer, 1998; Leinonen y cols., 2000).



En lo relativo a la acción de los ISRS sobre el componente de ansiedad global presente en el trastorno de angustia, es de destacar que la eficacia de paroxetina, fluvoxamina o citalopram fue similar a la de clomipramina. Por su parte, la fluoxetina disminuyó la ansiedad global de forma similar a la ejercida por la desipramina (Den Boer, 1998). Por otra parte, en los estudios comparativos realizados entre ISRS y ADTs se ha podido comprobar una eficacia similar en la disminución de la sintomatología depresiva comórbida al trastorno de angustia (Den Boer, 1998).



Desde el punto de vista de la agorafobia, es preciso señalar que la eficacia de paroxetina es similar a la de clomipramina, tanto a corto como a largo plazo. Con respecto a la fluvoxamina, este ISRS produce, en todos los estudios, una disminución de la agorafobia, si bien al final del tratamiento continuaba existiendo una sintomatología residual. En uno de los estudios, la eficacia de fluvoxamina fue menor que la de clomipramina (Den Boer y cols., 1987). Los datos con otros ISRS son más limitados, habiéndose obtenido, en el caso de la fluoxetina, una eficacia similar a la de desipramina en el componente de agorafobia (Bystritsky y cols., 1994).



La mejoría del funcionamiento socio-laboral de los pacientes tratados con paroxetina, fluvoxamina o clomipramina fue similar, tanto a corto como a largo plazo, y superior a la observada en los grupos placebo (Den Boer, 1998). Pohl y cols. (1998) han constatado en su ensayo clínico controlado, que sertralina ocasionaba una mejoría general en la calidad de vida de los pacientes tras aplicárseles distintas escalas específicas.



Por otra parte, existe el consenso de que el trastorno de angustia es una entidad crónica y recurrente, que requiere tratamiento prolongado (Ballenger y cols., 1998) y que los ISRS presentan beneficios sobre otros grupos terapéuticos, como la fácil dosificación, mejor tolerabilidad y mayor seguridad (Davidson, 1998). En este sentido, Michelson y cols. (1999) han confirmado, en un estudio randomizado, la eficacia de fluoxetina en el tratamiento de continuación (24 semanas), tras una respuesta positiva en el abordaje agudo del trastorno con este mismo ISRS. Por todo ello, los ISRS están emergiendo como agentes de primera elección y como los más eficaces en el tratamiento global del trastorno de angustia (Sheehan y Harnett-Sheehan, 1996).



Diversos agentes antidepresivos incluidos en otras familias farmacológicas han sido también estudiados, aunque en menor medida, en el trastorno de angustia, como la trazodona, la nefazodona o la venlafaxina, aunque son necesarios más estudios para determinar el papel de estos agentes en el trastorno de angustia (Pollack y cols., 1996).

Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)

El trastorno ansioso generalizado fue definido en la edición del DSM-III como una categoría diagnóstica residual, por lo que, quizá, ha sido uno de los cuadros de ansiedad menos estudiados. Esto se pone igualmente de manifiesto desde el punto de vista terapéutico, ya que son pocos los ensayos que han estudiado la eficacia de los antidepresivos en el TAG no asociado a otros cuadros ansiosos, como fobias, trastorno de angustia o trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Además, los datos existentes se refieren a estudios previos a la clasificación DSM-III, con la heterogeneidad que ello conlleva. En este sentido, la actual conceptualización del TAG en el DSM-IV, junto con la metodología clínica aplicada para el estudio de psicofármacos en la década de los 90, facilita su estudio desde una perspectiva terapéutica.



En relación con el empleo de ADTs en el TAG, Johnstone y cols. (1980) realizaron un estudio comparativo entre amitriptilina, diazepam y placebo, en pacientes catalogados de “ansiedad neurótica”, comprobando que el antidepresivo era superior al placebo y a la benzodiazepina en el computo global de los pacientes. Más interesante resultó observar que, en los pacientes de este grupo con ansiedad primaria, la eficacia del ADT fue superior al placebo y similar a la del diazepam. Un estudio más específico, donde se incluyeron 240 pacientes diagnosticados de ansiedad neurótica, según criterio DSM-II, diagnóstico considerado retrospectivamente compatible con TAG, fueron tratados con imipramina, clordiazepóxido o placebo. La eficacia del antidepresivo fue superior a la de la benzodiazepina y ambas superaron al placebo (Kahn y cols., 1986). Posteriormente, Hoehn-Saric y cols. (1988) demostraron la eficacia de imipramina en el TAG, en un estudio realizado a título comparativo con alprazolam. En este estudio, el antidepresivo parece actuar sobre el componente psíquico de la ansiedad, provocando una mejoría secundaria del cuadro somático, hecho que indica una intervención diferencial respecto a la benzodiazepina.



Con respecto a los ISRS, recientemente, se ha realizado un estudio comparativo en 81 pacientes diagnosticados de TAG, según criterios DSM-IV, entre paroxetina, imipramina y 2-clordesmetildiazepam. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados mejoraron con los principios activos. Durante las dos primeras semanas, la respuesta a la benzodiazepina fue superior, pero a partir de las cuatro semanas la mejoría fue mayor con los dos antidepresivos, en especial sobre la sintomatología psíquica del TAG. La mejoría de la sintomatología somática fue superior con el 2-clordesmetildiazepam (Rocca y cols., 1997). Por su parte, Allgulander y cols. (1998), tras aplicar escalas específicas, confirmaron la eficacia de paroxetina en 29 voluntarios con TAG, al cabo de 6 meses de tratamiento.



En este sentido, los nuevos antidepresivos, considerando la naturaleza crónica del trastorno, junto con el mejor perfil de tolerabilidad que los clásicos, pueden constituir un tratamiento más aceptable para el TAG que las benzodiazepinas, empleadas durante años en este trastorno. No obstante, se necesitan más estudios controlados, ya que los realizados con otros nuevos antidepresivos, si bien son prometedores, no son definitivos, ya que no reúnen estas condiciones metodológicas.

Pese a que la fobia social es una patología de alta prevalencia, que provoca un gran sufrimiento e incapacidad funcional entre los que la padecen, su estudio desde el punto de vista terapéutico se ha desarrollado poco. Ello se podría deber a varios factores, entre los que hay que destacar la consideración reciente de la fobia social como una entidad patológica, la realización de ensayos clínicos con muy variada metodología y la existencia de pocos estudios controlados, por lo que se ve dificultada la posibilidad de extraer conclusiones. Sin embargo, en los últimos años se han realizado esfuerzos en este sentido, especialmente con los RIMAs y los ISRS, tal y como se recoge en una reciente revisión de Stravynski y Greenberg (1988).



Estudios iniciales pusieron de manifiesto que la fenelzina era superior al placebo en la reducción de la sintomatología de la fobia social. Sin embargo, la validez de estos estudios se vio limitada por la escasez de las muestras poblacionales y por la heterogeneidad del diagnóstico (Keck y McElroy, 1997). Posteriormente, se han realizado una serie de estudios controlados frente a placebo, así como frente otros agentes activos, en los que se evidencia el efecto protector de los IMAOs. En un estudio, la fenelzina fue más eficaz que el atenolol o el placebo, tras ocho semanas de tratamiento de la fobia social, tanto en su forma generalizada como en cuadros más discretos. Sin embargo, la evaluación de la severidad global, cuando se aplicó una escala de autoevaluación por el paciente, no detectó diferencias con el placebo (Liebowitz y cols., 1992).



Por otra parte, la eficacia de los RIMAs en el tratamiento de las fobias ha sido motivo de estudio por diversos autores. En un estudio a largo plazo (Versiani y cols., 1996), se incluyeron 101 pacientes diagnosticados de fobia social, según criterios DSM-III-R, que fueron tratados durante 2 años con moclobemida a dosis elevadas (dosis media a los 21 meses de tratamiento: 723 mg/día). Durante la fase de tratamiento hubo un 40% de abandonos debidos a recaídas o a ineficacia del tratamiento. La falta de respuesta se asoció frecuentemente a abuso de alcohol, trastornos del eje II, así como a una historia previa de depresión mayor o distimia. Entre los pacientes que finalizaron esta fase de tratamiento, al 11% se les consideró como “mínimamente enfermos” y el 46% restante fue considerado “curados”. La suspensión del tratamiento provocó un 88% de recaídas entre los pacientes que previamente habían respondido a moclobemida. Posteriormente, se ha publicado un estudio multicéntrico en el que se enrolaron 578 pacientes tratados con moclobemida o placebo, siendo la dosis de 600 mg superior estadísticamente al placebo, a las 8 y 12 semanas de tratamiento. La mejoría se fundamentó en una mejor calidad de vida sociolaboral y familiar. La dosis de 300 mg no ocasionó diferencias estadísticas con el placebo (Burrows y cols., 1997). No obstante, los datos no son siempre positivos. Noyes y cols. (1997) han realizado un estudio a doble ciego controlado con placebo utilizando moclobemida a diferentes dosis (desde 75 a 900 mg/día). Los resultados indican una tendencia a una mejor respuesta con las dosis más elevadas del RIMA a las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, a las doce semanas no se detectaron diferencias de respuesta entre los distintos niveles de dosificación y placebo. De hecho, tras este periodo de tratamiento, el 35% de los pacientes tratados con 900 mg de moclobemida y el 33% del grupo placebo mejoraron. La eficacia de otro RIMA, la brofaromina, ha sido también estudiada en la fobia social. Estudios con este agente ponen de manifiesto la mayor eficacia de brofaromina (78% de pacientes) frente al placebo (23%), en un estudio realizado durante doce semanas. En este caso, no existió correlación entre eficacia clínica y niveles plasmáticos del antidepresivo. Es interesante resaltar que, finalizado el estudio, los pacientes incluidos en una fase de seguimiento con brofaromina continuaron mejorando. Por el contrario, en este periodo, el 60% de los pacientes que habían respondido al placebo recayeron (Fahlen y cols., 1995). Un ensayo multicéntrico con este mismo agente antidepresivo frente a placebo, realizado bajo condiciones de doble ciego, en 102 pacientes, durante 10 semanas, puso nuevamente de manifiesto la superioridad de la brofaromina en la escala de ansiedad social de Liebowitz (Lott y cols., 1997).



En líneas generales, parece que, a la luz de los estudios controlados, la inhibición de la MAO, por parte de la fenelzina, es eficaz en el tratamiento de la fobia social, pero su mala tolerabilidad provoca un importante grado de incumplimiento, lo que dificulta su empleo en la clínica práctica. En relación con los RIMAs, los datos existentes hablan de su eficacia y de su buen perfil de efectos adversos. Los datos iniciales con moclobemida muestran su eficacia, aunque los estudios más recientes son desalentadores. Los resultados obtenidos con la brofaromina parecen más consistentes.



En relación con los ISRS, Sternbach (1990) fue el primero en destacar la eficacia de fluoxetina en la fobia social. Posteriormente, se han descrito una serie de casos recogidos por diversos autores y alrededor de 5 ensayos clínicos no controlados. Del conjunto de esta información se concluye que la tasa de respuesta al ISRS es favorable, lo que indica la eficacia de la fluoxetina en el tratamiento de la fobia social. Sin embargo, son necesarios estudios controlados para obtener una información definitiva de su eficacia en esta patología (Jefferson, 1996; Keck y McElroy, 1997; Koponen y cols., 1998). Algo similar sucede con citalopram y venlafaxina, con los que se han descrito algunos casos y se han realizado ensayos clínicos abiertos. En ambos casos, las conclusiones son similares y, aunque los datos son prometedores, la eficacia de estos antidepresivos debe ser confirmada mediante estudios controlados (Keck y McElroy, 1997).



Por su parte, fluvoxamina, sertralina y, sobre todo paroxetina han demostrado su eficacia en el tratamiento de la fobia social, mediante ensayos controlados. En un estudio comparativo y paralelo, controlado con placebo (Van Vliet y cols., 1994), la fluvoxamina ocasionó una mejoría sustancial en el 46% de los pacientes, frente a solo un 7% en el grupo placebo. Durante las primeras semanas de tratamiento con el ISRS, el 53% de los pacientes relató un incremento de ansiedad, hecho no observado en los estudios abiertos realizados con fluoxetina (Keck y McElroy, 1997). En otro estudio controlado, cruzado, comparativo entre sertralina y placebo, en el que se englobaron 12 pacientes que fueron tratados durante 10 semanas, la eficacia de la sertralina fue superior a la del placebo, según la escala de Liebowitz (LSAS), mejorando el 50% de los pacientes tratados con el ISRS, frente al 9% de los del grupo placebo (Katzelnick y cols., 1995). Por último, paroxetina es el ISRS que más datos ha aportado en los últimos años en relación a este trastorno (Prakash y Foster, 1999; Lydiard y Bobes, 2000). Aplicando distintas escalas específicas, incluyendo el LSAS, el porcentaje de pacientes respondedores, en un rango de dosis de 20-50 mg/día, se sitúa entre el 45-66% (Stein y cols., 1998; Allgulander, 1999; Baldwin y cols., 1999).



En conclusión, los ISRS parecen tener un futuro prometedor en el tratamiento de pacientes afectos de fobia social. Sin embargo, son necesarios estudios controlados frente a placebo y bajo técnicas de doble-ciego, que incluyan rangos de dosis, ya que estas son superiores a las antidepresivas, y un mayor número de pacientes, con el fin de poder extraer conclusiones definitivas. En el interin, debido a la mejor tolerabilidad, los ISRS pueden ser una buena ayuda para algunos pacientes afectos de esta patología (Bouwer y Stein, 1998).

Ansiedad asociada a la depresión

Soslayando las múltiples discusiones nosológicas que pueden darse cuando la ansiedad interacciona con la depresión en un paciente, hemos de reconocer que ambos cuadros coexisten en un porcentaje muy elevado de pacientes y, por consiguiente, requieren un abordaje terapéutico adecuado. En este sentido, prácticamente todos los antidepresivos parecen gozar de propiedades ansiolíticas, sí bien nunca a corto plazo. Por otra parte, parece necesario diferenciar la actividad sedante de su actividad ansiolítica. De hecho, se ha valorado la posibilidad de que el efecto ansiolítico esté relacionado con un mayor efecto sedante del antidepresivo. En este sentido, la presencia de sedación tiene un impacto negativo sobre el efecto ansiolítico (Rickels y cols., 1993).



La eficacia ansiolítica de los ADTs es comparable o incluso superior a la exhibida por benzodiazepinas, siendo especialmente eficaces en pacientes con una mezcla de síntomas ansiosos y depresivos, por lo que han sido recomendados en el tratamiento de pacientes deprimidos con TAG, trastorno de angustia, fobia social o TOC. Sin embargo, en la actualidad, estos agentes no se consideran de primera elección, debido a su perfil de efectos adversos (Bakish y cols., 1998). Por otro lado, la eficacia de los IMAOs clásicos en la depresión atípica es superior a la de los ADTs. Teniendo en cuenta que ésta se asocia con mayor frecuencia a cuadros de ansiedad, se sugiere su eficacia en cuadros mixtos ansiedad-depresión. Sin embargo, los problemas de interacciones de estos agentes con la dieta hacen que su uso se halla relegado. La introducción de los RIMAs, junto con su posible eficacia en la fobia social y en el trastorno de angustia, sugiere su eficacia en trastornos mixtos de ansiedad y depresión. Sin embargo, no se han realizado estudios en esta indicación (Bakish y cols., 1998).



El perfil ansiolítico de los ISRS podría considerarse de amplio espectro, ya que son eficaces en el tratamiento de formas ansiosas de depresión, así como en fobia social, trastorno de angustia o TOC. En el trastorno mixto ansiedad-depresión, los ISRS han sido ampliamente estudiados, existiendo mayor experiencia con fluoxetina, que ha mostrado su eficacia en cuadros depresivos comórbidos con trastorno de angustia, TOC o fobia social. El resto de ISRS han demostrado igualmente su eficacia en distintos cuadros ansiosos asociados a la depresión. La ventaja de estos agentes sobre los antidepresivos clásicos estriba en su mejor perfil de tolerancia (Bakish y cols., 1998). Recientemente, Carrasco y cols. (2000) han demostrado la eficacia de sertralina en este tipo de trastorno, confirmando que, a una dosis media de 83,4 mg/día, hubo una reducción del 55% de los síntomas ansiosos y del 60% de los síntomas depresivos (escalas para la ansiedad y la depresión de Hamilton, respectivamente), en una muestra de 38 pacientes.



Con respecto a los antidepresivos de más reciente introducción clínica, la venlafaxina se ha mostrado más eficaz que la imipramina en el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión mayor (Bakish y cols., 1998). En un meta-análisis recientemente publicado (Rudolph y cols., 1998), la venlafaxina mostró una mayor eficacia que el placebo en el tratamiento de la sintomatología ansiosa, determinada por la escala de HAM-D, en lo referente a factores de ansiedad y somatización. Los autores señalan la posibilidad de empleo de este antidepresivo en pacientes con diagnóstico de depresión y ansiedad. Recientemente, se ha publicado un meta-análisis, que incluía 8 ensayos clínicos controlados frente a amitriptilina y placebo, en el que se ha estudiado la eficacia de la mirtazapina en pacientes con depresión mayor, en los que la ansiedad, agitación y somatización eran signos predominantes. En estas condiciones, la mirtazapina fue superior al placebo y comparable a la amitriptilina en la mejoría de estos cuadros mixtos (Fawcett y Barkin, 1998).

El hallazgo de la actividad ansiolítica de los antidepresivos fue casi simultáneo al descubrimiento de la acción que les da su nombre. Sin embargo, el mejor perfil de tolerabilidad de los nuevos antidepresivos ha hecho que se realicen estudios controlados, en diversos cuadros de ansiedad, que han incrementado los conocimientos de su perfil extra-antidepresivo. Pese a que aún se necesitan más estudios para delimitar el citado perfil, los datos existentes permiten concluir el importante papel de diversos agentes antidepresivos en el marco del tratamiento de la ansiedad.



Así, en el trastorno de angustia, los ISRS se han convertido en agentes de primera elección, presentando una eficacia similar a la de los ADTs, pero una mejor tolerabilidad. En algunos parámetros clínicos, los antidepresivos son, incluso, superiores a las benzodiazepinas. En el TAG, los estudios controlados son más escasos, por lo que extraer conclusiones es más dificultoso. En este sentido, los antidepresivos mejoran primariamente los síntomas psíquicos, mientras que las benzodiazepinas actúan predominantemente sobre la sintomatología somática, siendo éstas más eficaces en las primeras semanas de tratamiento, pero su efecto ansiolítico es menor que el de los antidepresivos a partir del mes de iniciado el mismo. En la fobia social, los RIMAs son los fármacos más estudiados desde el punto de vista de ensayos clínicos controlados, aunque los resultados con moclobemida son controvertidos. La fenelzina y los ISRS han demostrado, igualmente, ser más eficaces que el placebo. En los cuadros mixtos de ansiedad y depresión, todos los grupos de fármacos antidepresivos suelen presentar eficacia en ambas sintomatologías. Por ello, el perfil de tolerancia, las posibles interacciones con otros medicamentos o substancias y la patología psíquica y somática comórbida, juegan un papel fundamental en la selección del agente a emplear.

Allgulander C. Paroxetine in social anxiety disorder: arandomized placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand, 1000: 193-198, 1999.

Allgulander C, Cloninger CR, Prybeck TR, Brandt L. Changes on the Temperament and Character Inventory after paroxetine treatment in volunteers with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol Bull, 34: 165-166, 1998.

Bakish D, Habib R, Hooper C. Mixed anxiety and depression. CNS Drugs, 9: 271-280, 1998.

Baldwin DS, Birtwistle J. The side effect burden associated with drug treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 59: 39-46, 1998.

Baldwin D, Bobes J, Stein DJ, et al. Paroxetine in social phobia /social anxiety disorder: randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry, 175: 120-126, 1999.

Ballenger JC, Davidson JRT, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on panic disorder from the International Consensus group on depression and anxiety. J Clin Psychiatry, 59: 47-54, 1998.

Bouwer C, Stein DJ. Use of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in the treatment of generalized social phobia. J Afect Dis, 49: 79-82, 1998.

Boyer W. Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attaks: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol, 10: 45-49, 1995.

Burrows G, Evans L, Baumhackl U, et al. Moclobemide in social phobia. A double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 247: 71-80, 1997.

Bystritsky A, Rosen RM, Murphy KJ, et al. Doubled-blind pilot trial of desipramine versus fluoxetine in panic patients. Anxiety, 1: 287-290, 1994.

Carrasco JL, Díaz-Marsa M, Saiz-Ruiz J. Sertraline in the treatment of mixed anxiety and depression disorder. J Affective Disord, 59: 67-69, 2000.

Cross National Collaborative Panic Study, second phase investigators. Drug treatment of panic disorder. Br J Psychiatry, 160: 191-202, 1992.

Cuenca E, Alamo C, López-Muñoz F, et al. Neurotransmisión serotoninérgica y trastorno de pánico. Monogr Psiquiatría, VIII: 3-14, 1996.

Cuenca E, Alamo C, López-Muñoz F. Perfil ansiolítico de los fármacos antidepresivos. Psiquiatría Biológica, 5 (Supl. 2): 12-21, 1998.

Davidson JRT. The long-term treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 59: 17-21, 1998.

Den Boer JA. Pharmacotherapy of panic disorder: Differential efficacy from a clinical viewpoint. J Clin Psychiatry, 59: 30-36, 1998.

Den Boer JA, Westenberg HGM, Kamerbeek, et al. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: a double blind comparison of clomipramine and fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol, 2: 21-32, 1987.

Fahlen T, Nilsson HL, Borg K, et al. Social phobia: The clinical efficacy and tolerability of the monoamine oxidase A and serotonin uptake inhibitor brofaromine. A double-blind pacebo controlled study. Acta Psychiatry Scand, 92: 351-358, 1995.

Fawcett J, Barkin RL. A meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety. J Clin Psychiatry, 59: 123-127, 1998.

Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerli WD. Differential effects of alprazolam and imipramine in generalized anxiety disorder: somatic vs psychic symptoms. J Clin Psychiatry, 49: 293-301, 1988.

Jefferson JW. Social phobia: everyone’s disorder?. J Clin Psychiatry, 57: 28-32, 1996.

Jefferson JW. Antidepressants in panic disorder. J Clin Psychiatry, 58: 20-25, 1997.

Johnstone EC, Cunnigham ODG, Frith CD, et al. Neurotic illness and its response to anxiolytic and antidepressants treatment. Psychol Med, 10: 321-328, 1980.

Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders. II. Efficacy in anxious out-patients. Arch Gen Psychiatry, 43: 79-85, 1986.

Katzelnick DJ, Kobak KA, Greist H, et al. Sertraline for social phobia: A double placebo-controlled crossover study. Am J Psychiatry, 152: 1368-1371, 1995.

Keck PE, McElroy SL. New uses for antidepressants: Social Phobia. J Clin Psychiatry, 58: 32-38, 1997.

Klein DF, Fink M. Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry, 119: 432-438, 1962.

Koponen HJ, Lepola U, Leinonen E. Fluoxetine in social phobia: an open pilot study. Nord J Psychiatry, 52: 141-146, 1998.

Lecrubier Y, Judge R and the Collaborative Panic Study Investigators. Long term evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Acta Psychiatr Scand, 95: 153-160, 1997.

Leinonen E, Lepola U, Koponen H, et al. Citalopram controls phobic symptoms in patients with panic disorders: randomized controlled trial. J Psychiatry Neurosci, 25: 24-32, 2000.

Liebowitz MR, Schnerier FR, Campeas R, et al. Phenelzine vs atenolol in social phobia. A placebo controlled compariso. Arch Gen Psychiatry, 161: 353-360, 1992.

López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E. Fármacos antidepresivos. En: Historia de la Neuropsicofarmacología (López-Muñoz F, Alamo C, eds.). Ediciones Eurobook, S.L. y Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá, Madrid, 269-303, 1998.

Lott M, Greist JH, Jefferson JW, et al. Brofaromine for social phobia: a multicenter, placebo-controlled, double blind study. J Clin Psychopharmacol, 17: 255-260, 1997.

Lydiard RB, Bobes J. Therapeutic advances: paroxetine for treatment of social anxiety disorder. Depression Anxiety 11: 99-104, 2000.

Marchesi C, Ampollini P, Signifredi R, et al. The treatment of panic disorder in a clinical setting: a 12 month naturalistic study. Neuropsychobiology, 36: 25-31, 1997.

Matuzas W, Jack E. The drug treatment of panic disorder. Psychiatry Med, 9: 215-243, 1991.

Michelson D, Pollack M, Lydiard RB, et al. Continuing treatment of panic disorder after acute response: randomised, placebo-controlled trial with fluoxetine. Br J Psychiatry, 174: 213-218, 1999.

Modigh K, Westberg P, Erikson E. Superiority of clopimpramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo controlled trial. J Clin Psychopharmacol, 12: 251-261, 1992.

Noyes R, Moroz G, Davidson JRT, et al. Moclobemide in social phobia: a controllede dose-response trial. J Clin Psychopharmacol, 17: 247-254, 1997.

Pohl RB, Wolkow RM, Clary CM. Sertraline in the treatment of panic disorder: a double-blind multicenter trial. Am J Psychiatry, 155: 1189-1195, 1998.

Pollack MH, Worthington JJ, Otto MW, et al. Venlafaxine for panic disorder: results from a double blind lacebo controlled study. Psychopharmacol Bull, 32: 667-670, 1996.

Prakash A, Foster RH. Paroxetine: areview of its use in social anxiety disorder. CNS Drugs, 12: 151-169, 1999.

Rickels K, Downing R, Schweizer E, et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo controlled comparison of imipramine trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry, 50: 884-895, 1993.

Rocca P, Fonzo V, Scotta M, et al. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand, 95: 444-450, 1997.

Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression. J Clin Psychopharmacol, 18: 136-144, 1998.

Sánchez C, Meier, E. Behavioral profiles of SSRIs in animal models of depression, anxiety and agression. Are they all alike? Psychopharmacology (Berl), 129: 197-205, 1997.

Sandmann J, Lörch B, Bandelow B, et al. Fluvoxamine or placebo in the treatment of panic disorder and relationship to blood concentrations of fluvoxamine. Pharmacopsychiatry, 31: 117-121, 1998.

Sheehan DV, Harnett-Sheehan K. The role of SSRIs in panic disorder. J Clin Psychiatry, 57: 51-75, 1996.

Sheehan DV, Beh MB, Ballenger JC, et al. Tretment of endogenous anxiety with fobic, hysterical and hypochondriacal symptoms. Arch Gen Psychiatry, 37: 51-59, 1980.

Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB, et al. Paroxetine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder): a randomized controlled trial. J Am Med Assoc, 280/8: 708-713, 1998.

Sternbach H. Fluoxetine tretment of social phobia. J Clin Psychopharmacol, 10: 230-231, 1990.

Stravynski A, Greenberg G. The treatment of social phobia: a critical assesment. Acta Psychiatr Scand, 98: 171-181, 1998.

Vallejo J. Antidepresivos en los trastornos obsesivos. En: Antidepresivos en la Clínica Psiquiátrica (Vallejo J, Gastó C, eds). Mosby / Doyma Libros, S.A., Madrid, 55-68, 1996.

Van Vliet IM,, Den Boer JA, Westenberg HGM. Psychopharmacological treatment of social phobia: a double blind placebo controlled study with fluvoxamine. Psychopharmacology (Berl), 115: 128-134, 1994.

Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, et al. The long term treatment of social phobia with moclobemide. Int Clin Psycopharmacol, 11: 83-88, 1996.