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Un subproducto químico, o metabolito, creado a medida que el cuerpo procesa la ketamina probablemente esconde el secreto de su rápida acción antidepresiva, según han descubierto investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos. Este metabolito invierte comportamientos similares a la depresión en ratones sin activar cualquiera de los efectos secundarios anestésicos o disociativos asociados con la ketamina.
"Este descubrimiento cambia fundamentalmente nuestra comprensión de cómo funciona este mecanismo antidepresivo rápido y es muy prometedor para el desarrollo de tratamientos más robustos y más seguros", afirma el coautor del estudio Carlos Zarate, del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) de los NIH y pionero de la investigación con ketamina para tratar la depresión.
"Ahora que sabemos que las acciones antidepresivas de la ketamina en ratones se deben a un metabolito, no a la ketamina en sí, los siguientes pasos serán para confirmar que funciona de manera similar en los seres humanos y determinar si puede conducir a mejores terapias para los pacientes", explica otro de los autores, Todd Gould, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland, Estaddos Unidos.
Los ensayos clínicos de Zarate y otros investigadores han mostrado que la ketamina actúa mucho más rápido que los medicamentos antidepresivos más utilizados actualmente disponibles, que a menudo requieren semanas para tener efecto. Además, los efectos antidepresivos de una dosis única pueden durar una semana o más, pero, a pesar de los usos médicos legítimos, la ketamina también tiene propiedades disociativas, eufóricas y adictivas, lo que posibilita que se abuse de él, y su utilidad se limita como medicación para la depresión.
El equipo de investigación buscó determinar el mecanismo exacto por el cual la ketamina alivia la depresión. La ketamina pertenece a una clase de fármacos que bloquean los receptores celulares para el glutamato, el mensajero químico excitatorio líder del cerebro. Hasta ahora, la opinión predominante era que la ketamina produce sus efectos antidepresivos mediante el bloqueo de los receptores de glutamato ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).
Sin embargo, los ensayos en humanos de otros bloqueadores de los receptores NMDA no pudieron producir efectos antidepresivos de ketamina robustos y sostenidos, por lo que el equipo exploró los efectos de la ketamina en los comportamientos de respuesta antidepresivos en ratones. La ketamina alberga dos formas químicas que un reflejo entre sí, llamadas ketamina (S) y ketamina (R). Los investigadores encontraron que aunque (S) es más potente en el bloqueo de los receptores NMDA es menos eficaz en la reducción de comportamientos parecidos a la depresión que la forma (R).
NIVELES DEL METABOLITO TRES VECES MÁS ALTOS EN LAS HEMBRAS
Posteriormente, el equipo analizó los efectos de los metabolitos creados a medida que el cuerpo descompone (S) y (R). Se sabía que los efectos antidepresivos de ketamina son mayores en ratones hembra. Los investigadores del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA, por sus siglas en inglés) Irving Wainer y Ruin Moaddel identificaron un metabolito clave (2S, 6S; 2R, 6R)-HNK (hydroxynorketamina) y mostraron que es farmacológicamente activo.
Entonces, el equipo descubrió que los niveles de este metabolito eran tres veces mayores en los ratones hembra, dando a entender que podría ser responsable de la diferencia sexual en el efecto antidepresivo. Para averiguarlo, los autores de este trabajo, que se publica este miércoles en 'Nature', bloquearon químicamente el metabolismo de la ketamina, lo que impidió la formación del metabolito, bloqueando los efectos de tipo antidepresivo del fármaco.
Al igual que la ketamina, este metabolito incluye dos formas que se reflejan entre sí. Al poner a prueba ambas formas, encontraron que una --(2R, 6R)-HNK-- tenía efectos de tipo antidepresivo similar a la ketamina, que dura por lo menos tres días en los ratones. Cabe destacar que, a diferencia de la ketamina, el compuesto no inhibe los receptores de NMDA, sino que activa, posiblemente indirectamente, otro tipo de receptor de glutamato, alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-
El bloqueo de los receptores AMPA previene los efectos de tipo antidepresivo de (2R, 6R)-HNK en ratones. Los experimentos confirmaron que los rápidos efectos de tipo antidepresivo requieren la activación de los receptores AMPA, no la inhibición de los receptores NMDA.
La ketamina también tiene efectos en ratones que imitan sus efectos disociativos y de euforia en los seres humanos y fundamentales para su potencial de abuso y adictivo; pero estos efectos no se observaron con -HNK (2R, 6R). (2R, 6R)-HNK no provocó cambios en la actividad física, el procesamiento sensorial y la coordinación en los ratones que se producen con la ketamina. En una situación experimental donde los roedores fueron capaces de autoadministrarse la medicación, lo hicieron con ketamina, pero no el metabolito -HNK (2R, 6R), lo que indica que (2R, 6R) -HNK no es adictivo.
Los investigadores de este trabajo están realizando un seguimiento de su descubrimiento con estudios de seguridad y toxicidad del metabolito como parte de un plan de desarrollo de fármacos antes de un ensayo clínico de NIMH en humanos para el tratamiento de la depresión.
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