Enfermedad de Alzheimer familiar: etiología y características clínicas

Introducción

En 1907 Alois Alzheimer, neurólogo alemán, describió la existencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares en el cerebro de una mujer de aproximadamente 52 años de edad que había muerto después de varios años de una seria incapacidad mental. Estas características definirían la enfermedad que actualmente lleva su nombre.
En la actualidad la demencia de tipo Alzheimer (DTA) es considerada como una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida que se caracteriza por una disminución de neuronas y de conexiones sinápticas, la presencia de placas seniles y la acumulación de ovillos neurofibrilares en la corteza entorrinal, el complejo hipocampal y las áreas de asociación corticales. Una de las características clínicas de esta enfermedad es su inicio insidioso. La primera manifestación suele ser los problemas de memoria caraterizada por dificultades para recordar los nombres, las fechas y los hechos recientes. Pueden acompañarles otros déficit, como la desorientación temporal y espacial, un procesamiento más superficial y lento de la información y una deficiencia en el aprendizaje. Con la evolución del cuadro clínico el resto de las funciones cognitivas van a verse afectado. Las personas irán mostrando alteraciones en sus capacidades verbales y en su habilidad para realizar movimientos complejos, para integrar la información perceptiva y para reconocer objetos y personas. La personalidad del paciente puede cambiar y los pacientes pueden volverse más introvertidos, ansiosos, deprimidos, egoístas, o infantiles. Pueden aparecer alteraciones de la conducta con episodios de agresividad, deambulación, incontinencia urinaria, desinhibición sexual, o alucinaciones (Fernández Guinea, 1998). Finalmente esta enfermedad incapacita a quien la padece para cuidarse de sí mismo y llevar una vida independiente.
A groso modo la DTA se puede clasificar de dos formas, una de carácter esporádica (DTAE) que ocupa alrededor de un 95% de todos los casos de DTA y cuya etiología aún se desconoce y otra familiar (DTAF), cuya aparición esta relacionada con la presencia de alteraciones en una serie de genes. La sección siguiente describe las principales características de (DTAF) ya que en la actualidad el estudio de esta forma familiar está empezando a tener mucha relevancia para el entendimiento de la enfermedad en sí.

La demencia tipo Alzheimer familiar (DTAF).

Coincidiendo con los avances que se han venido realizando en los estudios del genoma humano, cada vez se ha puesto un mayor interés en la investigación de las bases genéticas de diferentes enfermedades y trastornos psiquiátricos que entre ellos incluyen: el trastorno afectivo bipolar (Egland, et al. 1987; Hodgkinson, et al. 1987), la esquizofrenia (Kennedy et al., 1988 & Sherrington et. al., 1988), el déficit de atención con hiperactividad (Smalley, et al., 1998, Swanson, et al., 1998; Thapar, et al., 1995), la enfermedad de Huntington (Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993) y la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Collaborative Group, 1995, Cornejo, et. al., 1994, Kennedy et.al., 1993, Pericak, et al., 1991, Kamino, et al., 1992, Schellenberg, et al., 1993).
Con respecto a la DTA, desde hace varios años atrás se conoce la existencia de agregaciones familiares en las cuales la transmisión de la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómica dominante. La gran mayoría de estos casos familiares son debidos a mutaciones en una serie de genes. La mayoría de las familias reportadas en la literatura pueden ser asignadas a tres grupos que son portadores de mutaciones localizadas en los cromosomas 21, 14 y 1 (ver figura 1) constituyendo las mutaciones del cromosoma 14 el 75% del total. También se ha asociado un gen en el cromosoma 19 (APO E) que desempeña un papel importante en la predisposición a padecer la EA tanto en las formas familiares como esporádicas. Más recientemente se ha empezado a investigar un nuevo gen en el cromosoma 12 que podría estar asociado con la EA de aparición tardía (Stephenson, 1997, Pericak, et al., 1997), sin embargo se requiere de más investigaciones para aclarar este nuevo hallazgo.
Cromosomas (Figura 1):

A continuación se describen algunas de las principales características, tanto genéticas como clínicas de cada una de estas formas familiares.

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EA asociada al cromosoma 21

La localización genética de esta anormalidad en el cromosoma 21 surgió a partir del hecho de que los pacientes con Síndrome de Down (Trisomía del cromosoma 21) desarrollaban DTA más adelante en sus vidas. Después de haberse identificado el Beta Amiloide y su proteína precursora (el APP), importantes para el desarrollo de las placas seniles en el tejido cerebral de los enfermos con EA, se descubrió que el gen correspondiente se sitúa en la zona en cuestión del cromosoma 21. Posteriormente se encontraron varias mutaciones en este gen codificador de la proteína precursora del Beta Amiloide en una serie de familias de origen Británico y Japonés (Goate et al., 1991; Naruse et al., 1991).
Tras una búsqueda activa de mutaciones de este gen en aquellas familias con EA precoz, se ha descubierto cuatro mutaciones diferentes. Tres de las cuales afectan el codón 717 (Exon 17) cerca del grupo Carboxi–Terminal de la proteína (Goate et. al., 1991, Hendrisks et. al., 1992; Levy & Bird, 1996 citados en López de Munain, 1998) y la cuarta descrita en una familia Sueca - una mutación doble de los codones 670 y 671, próxima al grupo Amino–Terminal de la proteína Beta Amiloide (Mullan et. al., 1992). En los codones que codifican para el péptido Amiloide propiamente dicho se han encontrado otras dos mutaciones adyacentes, una en el codón 692 cuya expresión fenotípica es una combinación de demencia presenil y hemorragias cerebrales, y la otra en el codón adyacente 693 que es la causa de la Angiopatía Amiloidea Hemorrágica familiar en su variante Holandesa (Levy et. al., 1990 citado en López de Munain, 1998). Estas mutaciones descritas originan menos del 5% del total de las familias con una mutación precoz de esta enfermedad. Las diferentes familias presentaron una edad media de inicio entre 48 y 55 años respectivamente (ver tabla 1).

Tabla 1. Características de algunas familias con EAF asociada al cromosoma 21

CROMOSOMA	GEN	MUTACIONES	EDAD DE INICIO
21	APP	KM670/671N A692G. E693Q I716V V717I V717G V717F	48 a 55

Este descubrimiento ha sido de gran importancia puesto que estas mutaciones en el APP tienen un efecto sobre el Beta Amiloide. Indicaría que éste juega un papel activo en el proceso en la enfermedad. Dado que el Beta Amiloide se deposita en todas las formas de DTA, se especula con que el Beta Amiloide es un factor causante del proceso patológico y no sólo un epifenómeno del mismo (Staufenbiel & Pombo, 1996).
Con respecto a las características clínicas de algunas de estas familias se encuentra que en 1992, Karlinsky, Vuala, Haines y colegas estudiaron un pedigree con la mutación I717V del gen de la APP. En este pedigrí las manifestaciones clínicas tempranas fueron déficits de memoria, de velocidad de procesamiento cognoscitivo y de atención a patrones complejos. Más tarde aparecieron defectos en la formación de conceptos. Durante la fase inicial, la cual puede durar muchos años, el lenguaje, las funciones visoespaciales, y la inteligencia general se mantuvieron intactas en esta población. Su desempeño en las pruebas de screening para demencia también permaneció constante sin observarse ninguna alteración. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad aparecieron dificultades en el cálculo y en las funciones anteriores. En las últimas fases presentaron un déficit cognoscitivo global severo. No se observaron otras características neurológicas tales como, mioclonias, reflejo plantar extensor, y habilidades motoras. Sin embargo esto pudo ser debido al hecho de que se obtuvieron los fenotipos clínicos en forma retrospectiva, a partir de los informes médicos de los pacientes fallecidos afectados con la enfermedad, y a que los evaluadores pudieron no haber tenido en cuenta las manifestaciones sútiles de la enfermedad.
En otro estudio, Kennedy, Newman, MacCaddon, y colegas (1993) encontraron patrones de sintomas clínicos en diez individuos afectados de DTAF con la mutación V717G en el gen de la APP. Estos casos hallaron mioclonias y convulsiones. Casi todos los pacientes presentaron déficit de memoria reciente, así como dificultades visoespaciales desde un estado muy temprano de la enfermedad. Posteriormente se observaron cambios de personalidad y conductas agresivas. Una diferencia interesante de este pedigree es el hecho de que el lenguaje se mantuvo intacto hasta fases tardías de la enfermedad. Aunque los pacientes tuvieron problemas para el deletreo de palabras, sus habilidades de lenguaje (subprueba de vocabulario del WAIS-R, y lectura) no se encontraban afectadas. Al igual que Karlinsky y colegas (1992) encontraron discalculia y deterioro de la memoria reciente y remota. Sin embargo, el desempeño en la prueba de denominación de figuras de Oldfield fue diferente al reportado por anteriormente, lo cual puede ser debido a las diferencias en la prueba utilizada y a la sensibilidad de las mismas.
Por otro lado, Farlow, Murrell, Ghetti, y colegas (1994) estudiaron un pedigrí con 59 miembros quienes presentaron la mutación P717V en le gen de la APP. Los síntomas clínicos iniciales fueron déficit de memoria. Entre las funciones cognitivas que se afectaron más temprano estaban la memoria reciente, la velocidad de procesamiento de la información, el seguimiento secuencial y razonamiento conceptual. El lenguaje (denominación por confrontación, fluidez verbal) y las habilidades visoperceptivas (percepción de ángulos y discriminación facial) se mantuvieron intactos durante los estadios tempranos de la enfermedad. En esta familia los procesos de memoria se encontraron afectados inicialmente y con los cambios de estos, los pacientes empezaron a manifestar déficit en las funciones cognitivas “fluídas” o necesarias para la resolución de nuevos problemas. Por otro lado, aquellas tareas que requieren la manipulación de conocimientos adquiridos (habilidades cognitivas “cristalizadas”) estuvieron menos afectadas. Este patron de déficit cognitivo es muy parecido al descrito por Karlinsky, et. al (1992). En resumen, con la progresión de la enfermedad se produce una mayor disfunción cognitiva global así como una mayor discapacidad funcional en en trabajo y en la casa. Al final el individuo pierde su habilidad de autocuidado y muere, lo cual suele durar como promedio 6 años después del inicio.

EA asociada al cromosoma 14

Después de haberse encontrado la alteración genética asociada al cromosoma 21, se pudo demostrar la existencia de un segundo cromosoma en un grupo de familias afectadas con la Enfermedad de Alzheimer Precoz. En el año 1995 se descubrieron una serie de mutaciones en un gen llamado S182, o presenilina 1 (PS1), y se encontraron ocho mutaciones que estaban distribuidas a lo largo de este gen (Sherrington et. al., 1995)
Hasta la fecha se han descrito más de 30 mutaciones en 52 familias en diferentes lugares del mundo (ver tabla 2), y casi todas consisten en la sustitución de una base por otra. La mayoría de las mutaciones aparecen agrupadas en el segundo dominio hidrofílico codificado por los axones 8 a 11 lo cual sugiere un papel funcional más importante de estas zonas.

Tabla 2. Algunas de las mutaciones encontradas en el cromosoma 14

CROMOSOMA	GEN	MUTACIONES	EDAD DE INICIO
14	PS-1 (S182)	V82L E280A/G Y115H C263R L250S A260V A285V G384A A231T L235P V96F Y115H E120K/D M139T/I/V I143T/F M146L/V H163Y/R	35 A 55

Con relación a la edad de aparición de la enfermedad en estas familias, ésta oscila entre los 35 y los 65 años. Las principales características clínicas son la presencia de afasia, mioclonias, crisis epilépticas y la presencia de signos extrapiramidales. Las alteraciones histopatológicas son comunes con las que presenta la EA tardía. La duración de la enfermedad es mucho más corta comparada con aquellas otras formas familiares o esporádicas de la enfermedad.
Con respecto a las características clínicas de algunas de las familias que han sido reportadas se encuentra que Haltia, Viitanen, Sulkava, y sus colegas (1994) estudiaron un pedigrí con una mutación en el cromosoma 14, cuyas características fueron: edad de inicio temprana, mioclonias leves, declive cognoscitivo general moderado con problemas especificos en la orientación espacial, agnosia visual, apraxia construcional, y agrafia. Tanto los síntomas cognoscitivos como físicos progresaron rápidamente. Los cambios iniciales fueron problemas de memoria y afecto plano. Un hallazgo importante de este estudio fue que las convulsiones y mioclonias tipicas en las últimas fases de la DTAE fueron indicadores tempranos y constantes de este forma de DTAF.
En un estudio en Colombia de Lopera, Ardila, Martínez, y colegas (1997), encontraron una gran familia con historia de enfermedad Alzheimer con inicio precoz en la cual todos los individuos affectados fueron portadores de la mutación E280A de la presenilina-1 en el cromosoma 14. El total de individuos identificados fueron 128, de los cuales seis presentaron DTAF de inicio temprano definitiva (confirmada mediante autopsia), 93 tuvieron DTAF probable, y 29 fueron diagnosticados como posibles casos de DTAF. Su muestra tuvo una edad de incio promedia de 46,8 años (con un rango de 34-62) y la duración promedio de la enfermedad de ocho años. Como caracteristicas clínicas, se presentaron pérdida de memoria siguido de cambios de la personalidad, pérdida progresiva de las habilidades de lenguaje y, en los estadios finales, trastornos de movimiento, mioclonias, y epilepsia. El cuadro clínico tuvo una presentatión agresiva y progresiva, pero con una gran variabilidad individual.
Más recientemente, otro estudio fue realizado en Colombia con pacientes de la misma población y por el mismo grupo de investigadores (Roselli, Ardila, Moreno et al. 2000). Durante tres evaluaciones en un periodo de 18 meses, se estudiaron 12 pacientes con DTAF y 10 pacientes con DTAE y compararon sus resultados en una batería de pruebas neuropsicológicas contra un grupo control de 15 sujetos pertenecientes a estas familias pero sin la mutación E280A. Los pacientes con DTAF presentaron un declive de funciones cognoscitivas reflejado en las pruebas de memoria verbal, lenguaje, praxias construcionales y abstracción. El declive más significativo se observó en los puntajes del Examen Mental Abreviado (MMSE). El patrón de deterioro cognitivo en el DTAF fue más rápido que en los pacientes con DTAE.
Estudios recientes han reportado la aparición precoz de mioclonías, convulsiones, afasia progresiva temprana, y un mayor deterioro cognitivo en los pacientes con DTAF asociado con el cromosoma 14. La enfermedad también es más rápida y más corta en duración que la típica DTA de aparición tardía (Haltia, Viitanen, Sulkava, et al. 1994). El síntoma inicial más común suele ser un déficit de memoria y posteriormente una disfunción cognoscitiva global.

EA asociada al cromosoma 1

Otro de los hallazgos importantes sobre las bases genéticas de la DTAF fue encontrado en algunas familias formadas por descendientes de un grupo de alemanes del Volga que emigraron a Rusia en el siglo XVI y quienes heredaban una forma de DTAF. En estas familias se encontró una alteración en el cromosoma 1 (Levy, et al, 1995) que correspondía a un gen similar al S182. Los análisis de secuencia de este gen, conocido como STM2 E51 o Presenilina 2, mostraron que en varias de estas familias hay dos mutaciones (ver tabla 3) relacionadas con la enfermedad. Hasta el día de hoy sólo se han encontrado dos familias portadoras de las mutaciones en este gen: todas las familias alemanas del Volga ligadas al cromosoma 1 (Levy, et al. 1995) y la otra en una familia Italiana (Rogaev, et. al., 1995).

Tabla 3. Algunas familias con EAF asociado al cromosoma 1

CROMOSOMA	GEN	MUTACIONES	EDAD DE INICIO
1	PS-2	*NI41I **M239V	54
* Familia alemana ** Familia italiana

Con respecto a la edad de inicio de la enfermedad en las familias alemanas, ésta se encuentra aproximadamente a los 54 años. Aunque hay una gran variabilidad, tanto en el inicio como en la duración de la enfermedad, ésta es usualmene más larga que en las familias con mutaciones en el S182 y, desde el punto de vista neuropatológico, esta demencia es indistinguible de la EA esporádica clásica (López de Munain, 1998).

EA asociada al cromosoma 19

Los hallazgos de estas tres modificaciones genéticas en los cromosomas 21, 14 y 1, así como las múltiples investigaciones que se han venido realizando con el fin de encontrar factores de riesgo que pudiesen contribuir al futuro desarrollo de la DTA en sujetos sanos, facilitó el descubrimiento (a partir del año 1991) de la existencia de una serie de formas familiares de EA de inicio tardío que presentaban ligamiento con marcadores de la región 19q 132. Poco después, la presencia de un determinado alelo (E4) de la Apolipoproteína E fue asociada a un mayor riesgo de padecer tanto DTA de carácter familiar como esporádica, ya que dicho alelo se ha encontrado ser el responsable de un 40%-50% del riesgo de padecer DTA de comienzo tardío.
El gen que codifica la Apolipoproteína E se localiza en el brazo largo del cromosoma 19 (ver figura 1) y codifica síntesis de una proteína de 299 aminoácidos con tres variantes polimóficas o alelos (E2, E3 Y E4) de los cuales el más frecuente es el denominado E3, lo cual constituye el 78% de los alelos presentes en la población caucásica y que consiste en un aminoácido Cisteina en la posición 112. El alelo E4 es menos frecuente que el anterior (15% de la población caucasica) y se diferencia del anterior porque la posición 112 se codifica para una arginina, mientras que el alelo menos frecuente E2 (7% de la población caucásica) contiene cisteína en las porciones 112 y 158 (López de Munain, 1998).
La relación existente entre la DTA y el alelo E4 de la ApoE fue descrita inicialmente por Allen Roses y colaboradores (ver Pericak, et al., 1991) del grupo de la Duke University, quienes fueron los que reportaron el hecho de que tanto los enfermos de DTAF de comienzo tardío como los casos esporádicos presentaban una frecuencia mucho más elevada del alelo E4 que los controles tomados de la población normal. Por tal motivo el que una persona fuera portadora de dicho alelo, ya sea homocigótico o heterocigótico, se constituiría en un importante factor de riesgo para el desarrollo posterior de la enfermedad. Sin embargo la presencia de éste no es necesaria ni suficiente para que la enfermedad aparezca, ya que este alelo se ha encontrado de que puede estar presente en alrededor de un cuarto de la población.
Este nuevo descubrimiento ha sido respaldado por otros investigadores en poblaciones de variado origen étnico con algunas notables excepciones y variaciones interraciales (Tang, et al. 1996). En España se ha encontrado que existen diferencias con respecto a lo reportado en algunos países europeos (son más bajas) pero se mantiene la diferente frecuencia de APOE entre enfermos de DTA y controles (28% frente a un 6%) (Adroer et al., 1995).
Algunos estudios han tratado determinar las características clínicas de los pacientes con DTA en relación a la presencia de la APOE. Lehtovirta, Soininen, Helisalmi, y colegas (1996) estudiaron a 58 sujetos en las fases iniciales de la DTA y dividieron los pacientes en subgrupos según la agregación familiar, la edad de inicio y el genotipo APOE. Ellos examinaron las diferencias en el perfil de déficits cognitivos entre los diferentes subgrupos y los compararon con un grupo control de ancianos sin síntomas de demencia. Los pacientes con DTA que tuvieron dos alelos E4 presentaron una edad de inicio significativamente más temprana y fueron más jovenes que los pacientes con DTA que tuvieron un alelo E4 o ninguno, sin embargo, no se encontraron diferencias entre los grupos en la duración de la demencia, su severidad clínica, y los síntomas extrapiramidales y depresivos. Tampoco se encontraron diferencias significativas en la ocurrencia de rigidez, hipokinesia, temblores, mioclonias, alucinaciones, delirios y crisis epilepticas. El grupo familiar con inicio tardío tuvo significativamente más disquinesias que los otros subgrupos y ésta fue más común en los pacientes con un alelo E4 que en los demás subgrupos APOE.
En el mismo estudio, se compararon todos los subgrupos con DTA con el grupo control y se encontraron déficit en memoria y otras funciones cognoscitivas, pero los subgrupos familiar y esporádico no se diferenciaron de forma significativa. Sin embargo, cuando se dividieron los pacientes en subgrupos a partir del APOE, los pacientes con dos alelos E4 tuvieron puntuaciones más bajas en las pruebas de memoria inmediata y a corto plazo y se diferenciaron significativamente de los pacientes sin alelos E4 en la prueba de aprendizaje de una lista de palabras a corto plazo. Además los grupos con uno o dos alelos E4 se diferenciaron significativamente del grupo sin alelo E4 en en la capacidad de recordar una historia tanto de forma inmediata como diferida. En un prueba de aprendizaje de una lista de palabras de forma inmediata, los pacientes sin un alelo E4 se diferenciaron significativamente de los que presentaron un solo alelo E4. Posteriormente se calcularon los porcentajes de retención (la diferencia entre los puntajes en memoria a corto plazo e inmediata) y se encontraron que en el aprendizaje de una lista los pacientes con dos alelos E4 obtuvieron puntuaciones significativamente más bajas comparados con aquellos pacientes con uno o ningún alelo y en el recuerdo de una historia comparados con los pacientes sin alelos E4. En la reprodución visual, los subgrupos no se diferenciaron. En contraste, las funciones verbales estuvieron mejor preservadas en los pacientes homocigóticos E4; ellos se diferenciaron significativamente de los pacientes sin alelo E4 en la prueba del vocabulario y de los pacientes heterocigóticos E4 en la prueba de denominación de Boston.
Aunque la severidad de la enfermedad fue igual entre grupos, los pacientes homocigóticos E4 parecieron tener un déficit de memoria más severo. Esto puede indicar que el alelo APOE E4 interfiere con la progresión de DTA y específicamente afecta estructuras invulcradas en el procesamiento de memoria como el hipocampo. Los resultados de este estudio no mostraron una relación lineal entre el número de alelos presente y la diminución en la edad de inicio.

EA asociada al cromosoma 12

A pesar de que se han identificado 4 cromosomas como responsables de la DTA, esto aún no ha sido suficiente para explicar todo el riesgo genético de desarrollar esta enfermedad. Pericak-Vance, Bass, Yamaoka, y sus colegas (1997) realizaron un screening genético completo de varias familias afectadas con DTA (con una edad de inicio después de los 60 años) de acuerdo con los criterios del National Institute of Neurological Disease and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (16 familias con un total de 135 miembros de los cuales 52 padecieron DTA). Después de encontrar 15 regiones cromosómicas potenciales, hicieron un análisis de seguimiento teniendo en cuenta estas regiones (en 38 familias con un total de 216 miembros de los cuales 89 fueron diagnosticados con DTA) y destacaron 4 cromosomas – 4,6,12 y 20 - como los más importantes. El cromosoma 12 fue donde se observaron los resultados más fuertes y constantes, lo cual sugiere por lo tanto de que dicha región contiene un nuevo gen de susceptibilidad para desarrollar la DTA, sin embargo se necesita más investigación para comprobar dichos hallazgos.

Conclusiones

El estudio de la Enfermedad de Alzheimer ha evolucionado durante la historia de la enfermedad, especialmente en los últimos diez años con los avances realizados en la investigación del genoma humano y es así como se ha podido localizar genes en regiones cromosómicas específicas que han contribuido a explicar la etiología de esta compleja enfermedad. Por otro lado, la gran mayoría de los estudios que se han venido realizando pretenden cada vez más hacer correlaciones entre los hallazgos obtenidos a partir de la clínica como los reportados por la genética, con el fin de delimitar y esclarecer mucho más la etiología(s) y características de esta enfermedad, la cual desde el punto de vista genético y clínico es una entidad heterogénea.
Es de esperar que con los nuevos avances en el estudio del genoma humano no se esté lejos de poder determinar y entender las bases genéticas completas de esta enfermedad y ver la posible influencia que puedan tener los factores ambientales en la aparición y desarrollo de ésta. Dado la complejidad de la DTA, es muy posible que en un futuro próximo se hable más de una etiología multifactorial más que unifactorial.
Desde el punto de vista de la clínica, el estudio de estas formas familiares de DTA es muy importante ya que poder trabajar con pacientes que han sido identificados con un marcador genético para esta enfermedad antes de que estos manifiesten las características clínicas será de gran utilidad con el fin de poder desarrollar marcadores neuropsicológicos, bioquímicos, neuropatológicos y psicofisiológicos cada vez más sensibles a la detección precoz de ésta y a las posibles diferencias en cuanto fenotipo específico de cada paciente, familia o mutación dependiendo el caso. Esto permitirá realizar intervenciones tempranas en un momento en el cual la mayoría de las funciones cognoscitivas todavía están preservadas y así como medir adecuadamente los resultados de dichas intervenciones para determinar su eficacia, con el fin de mejorar la calidad de vida de estos pacientes y sus familias.
Es de esperar que el estudio detallado de estas formas familiares de DTAF (que en la actualidad sólo representan un pequeño porcentaje del total de los pacientes afectados con DTA) en el futuro contribuya al posible esclarecimiento de aquellas formas de aparición esporádica (DTAE) que hasta el día de hoy afectan una gran cantidad de personas en todo el mundo.

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