Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:16.
http://hdl.handle.net/10401/3989
Revisión teórica
Tratamiento farmacológico de la melancolía
Francisco Javier Domínguez Belloso1*, Antonio Soto Loza2, María Jesús Manchón
Asenjo3, Ramón Ángel Rivera Mera4
Resumen
La melancolía es un subtipo de depresión que tiene unas características básicas que la
diferencian de otras depresiones. A pesar de la efectividad del tratamiento farmacológico se
caracteriza por una gran tendencia a la recurrencia y cronicidad, constituyendo un importante
problema de salud pública mundial y una de las principales causas de incapacidad. El
tratamiento del primer episodio se prolongará durante un tiempo no inferior a 9 meses, 2-3
años si es el segundo episodio y de forma indefinida si es un tercer episodio. El tratamiento de la
melancolía resistente sigue siendo un desafío para el psiquiatra, entre un 15 y un 45% de los
pacientes no responden o sólo parcialmente a un tratamiento en monoterapia. En esta revisión
intentamos realizar una actualización de las pautas de tratamiento y eficacia de los distintos
antidepresivos en el tratamiento tanto de la fase aguda como a largo plazo de la melancolía. Para
finalizar analizamos las estrategias farmacológicas más significativas y documentadas para el
tratamiento de la melancolía resistente.
Palabras claves: Melancolía, depresión mayor, tratamiento depresión resistente,
potenciación, tratamiento combinado, recaída, recurrencia, tratamiento a largo plazo.
Abstract
Melancholy is a subtype of depression that has some basic characteristics that differentiate it
from other depressions. Despite the effectiveness of drug treatment is characterized by a high
tendency to relapse and chronicity, constituting a major public health problem worldwide and a
leading cause of disability. The treatment of first episode will last for not less than 9 months, 2-3
years if the second episode and indefinitely if a third episode. The treatment-resistant
melancholia remains a challenge for the psychiatrist, between 15 and 45% of patients do not
respond or only partially to treatment alone. In this review we make an update of treatment
regimens and efficacy of various antidepressants in the treatment of both acute and long-term
melancholy. To end we analyze the strategies and documented the most significant drug for the
treatment-resistant melancholia.
Palabras claves: Melancholia, major depressive disorder, treatment-resistant depression,
augmentation, combination treatment, relapse, recurrence, long-term treatment.
Recibido: 06/04/2011 Aceptado: 07/05/2011 Publicado: 20/07/2011
* Correspondencia: fjdybelloso@hotmail.com
1,3y4 Servicio de Psiquiatría. Unidad de Agudos. Complejo Asistencial de Palencia
2 Servicio de Psiquiatría. Psiquiatría de Enlace. Hospital Clínico Universitario de Valladolid
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2011 Domínguez Belloso FJ, Soto Loza A, Manchón Asenjo MJ, Rivera Mera RA.
Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:16.
http://hdl.handle.net/10401/3989
1- Introducción
La melancolía o depresión melancólica (DM) es un subtipo de depresión que tiene unas
características básicas que la diferencian de otras depresiones: naturaleza constitucionalhereditaria, historia familiar de trastorno afectivo, personalidad premórbida adaptada,
constelación clínica específica, ruptura biográfica, tendencia a las recurrencias, presencia de
anomalías biológicas y respuesta al tratamiento antidepresivo (AD) y terapia electroconvulsiva
(TEC) (1). Puede adquirir diversas formas clínicas: DM bipolar, DM delirante, síndrome de
Cotard, y DM no delirante (2).
La prevalencia oscila entre el 10-15% (3,4), representa el 4,4% de la carga mundial de
morbilidad (5). El predominio de 2:1 entre hombres y mujeres se mantiene en todas las
investigaciones sobre cualquier muestra de población depresiva; es frecuente que se inicie entre
los 30 y 40 años alcanzando el pico máximo de incidencia entre los 40 y 60 años (6).
El planteamiento del tratamiento de la DM ha cambiado significativamente a lo largo de los
años. A comienzos del siglo XX se consideraba como un trastorno crónico que requería un
tratamiento a largo plazo. En las décadas de 1960 y 1970 con la aparición de los psicofármacos la
DM se reconceptualizó como un trastorno que sólo precisaba un tratamiento a corto plazo. En la
década de 1980 se volvió al planteamiento inicial como consecuencia de los resultados de varios
estudios centrados en la evolución a largo plazo de la DM (6-10). Con el incremento en el
número de episodios se acortan los intervalos libres de síntomas, la respuesta antidepresiva
disminuye y evoluciona a la cronicidad (11,12), con el consiguiente aumento de riesgo de
mortalidad (el 15% se suicidan) (13). No obstante, el número de episodios se puede disminuir
significativamente con un tratamiento AD a largo plazo (14,15).
2- Fases del tratamiento antidepresivo en la melancolía, conceptos de remisión,
recaída y recurrencia
La American Psychiatric Association (APA) publicó en el año 2000 unas guías clínicas para el
manejo de la DM en adultos (16). En ellas recomienda que el tratamiento AD conste de tres
fases: aguda, de continuación y de mantenimiento. El tratamiento de fase aguda debe durar 4-8
semanas y su objetivo es lograr la remisión del episodio depresivo agudo. El tratamiento de
continuación o consolidación tiene el objetivo de mantener la remisión conseguida con el
tratamiento agudo continuando con dicho tratamiento (6 meses como mínimo) evitando así las
recaídas. El tratamiento de mantenimiento o profiláctico tiene como objetivo mantener la
máxima mejoría conseguida tras el tratamiento de continuación; si ha habido recuperación el
objetivo sería la profilaxis de nuevos episodios depresivos y su duración mínima es de 1 año. El
objetivo del tratamiento a largo plazo (continuación y mantenimiento) es conseguir la
recuperación premórbida del paciente tras un episodio depresivo (17). La patobiografía del
paciente determinará si es necesario o no prolongar el tratamiento AD con la fase de
mantenimiento, aunque es bien conocido que un motivo importante de fracaso del tratamiento
es la incapacidad de mantenerlo en dosis adecuadas y durante un período suficiente de tiempo
(18).
Frank et al. (19) propusieron un esquema conceptual básico sobre el curso de un episodio
depresivo en el que se definieron operativamente los siguientes parámetros:
-
Respuesta: reducción de la sintomatología depresiva al menos del 50% con respecto al
inicio.
2
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-
Remisión completa: el paciente mejora hasta quedar asintomático, con una restauración
total de la función.
-
Remisión parcial: el paciente mejora durante un tiempo limitado y deja de cumplir
criterios, pero todavía presenta síntomas.
-
Recuperación: es una remisión total que permanece por un período no inferior a los 6
meses. No existe un criterio ampliamente aceptado sobre la duración del periodo de
remisión requerido para poder hablar de recuperación (15,19,20). En el manual diagnóstico
y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV) son necesarios al menos 2
meses (21).
-
Recaída: retorno de los síntomas depresivos dentro de los 6 meses siguientes a la respuesta
o la remisión tras el episodio inicial.
-
Recurrencia: se define como otro episodio depresivo que ocurre después de haberse
producido la recuperación (transcurridos 6 meses).
3- Tratamiento farmacológico en la fase aguda de la melancolía. Selección inicial
del tratamiento antidepresivo
El tratamiento agudo es el que se realiza cuando aparecen los síntomas depresivos de la fase
aguda de la DM y tiene como objetivo conseguir una remisión de la sintomatología en 2 o 3
meses.
Los antidepresivos (ADs), tanto los antidepresivos tricíclicos (ADT) como los de segunda
generación son eficaces en todo tipo de depresiones. Actualmente el criterio más importante
para la selección del AD inicial es la escasez de efectos secundarios y la tolerabilidad. Otros
autores como Vallejo (22) consideran que la elección se realizará según el subtipo de depresión.
Así, en la DM tendrían mayor eficacia los ADT y ADs de acción dual (venlafaxina, duloxetina)
(23,24), mientras que las depresiones no melancólicas responderían a los inhibidores de la
recaptación de serotonina (ISRS). En casos de una DM leve puede comenzarse el tratamiento
con un ISRS y en caso de ineficacia se sustituirá por un ADT o venlafaxina (25,26). Algunos
estudios han señalado respuestas diferentes a los ADs según la edad y el sexo: mientras que los
varones de mayor edad responderían preferentemente a los ADT, las mujeres jóvenes
responderían a los ISRS (27,28).
Malhi et al. (29) han propuesto un modelo funcional según el cual los subtipos de depresión se
relacionarían con la alteración predominante de un sistema neurotransmisor. La depresión no
melancólica se relacionaría con alteraciones del sistema serotoninérgico, mientras que en la DM
se añadirían alteraciones del sistema noradrenérgico y en la DM psicótica alteraciones del
sistema dopaminérgico. Este modelo podría explicar la mayor eficacia de los ADs de acción dual
en la DM.
La guía de práctica clínica editada por el Colegio Americano de Médicos recomienda como
primera indicación el empleo de ADs de segunda generación (ISRS, venlafaxina, duloxetina,
bupropion, mirtazapina, trazodona) y mantener el tratamiento durante 4-9 meses después de
una respuesta satisfactoria en los pacientes con un primer episodio de DM (30).
En los últimos años ha adquirido una especial importancia el estudio de los índices predictores a
varios niveles: a) los antecedentes familiares de trastorno bipolar y la personalidad ciclotímica
indican una posible buena respuesta al litio; b) los antecedentes personales o familiares de
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buenos resultados con un fármaco concreto predicen una respuesta positiva al mismo
tratamiento; c) la presencia de síntomas de endogeneidad sugieren una buena respuesta a los
ADT; d) las depresiones atípicas y con importante componente ansioso responden a los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs); e) en relación a los aspectos clínicos se ha
descrito que la inhibición se correlaciona con mejor respuesta a la imipramina, la agitaciónansiedad responde mejor a los ADs más sedativos, y las ideas obsesivas o las conductas
bulímicas a los ADs serotoninérgicos e IMAOs (31).
3.1- Eficacia de los antidepresivos en la fase aguda de la melancolía
ADT
El primer ensayo doble-ciego imipramina-placebo de Ball y Kiloh (32) en 1959 demostró una
mejor respuesta al ADT en la DM (70%) que en las depresiones reactivas (59%). En la DM el
rango de eficacia de los ADT se sitúa estable entre el 60-70% mientras que en las depresiones no
endógenas el rango es muy variable (22-83%) (33). Prien et al. (14) obtienen con ADT en
pacientes con DM una respuesta del 47%, mientras que Nelson (34) en una revisión que incluye
102 estudios con ADT y 39 estudios con ISRS obtiene respectivamente respuestas del 51% y
47%.
IMAO
Vallejo y col. (35) no hallaron diferencias significativas en la eficacia entre fenelzina e
imipramina. La APA (16) recomienda utilizar los IMAO sólo en caso de falta de respuesta a otros
tratamientos, debido a su potencial para producir efectos secundarios graves y a la necesidad de
seguir restricciones dietéticas.
ISRS
Varios estudios han apuntado que los ISRS no son tan eficaces como los ADT en la DM
(25,28,34,36,37); otros estudios demostraron lo contrario (38-41).
Fluoxetina. Un meta-análisis que compara la eficacia de fluoxetina con otros ADs concluye que
es menos eficaz que sertralina, mirtazapina y venlafaxina (39).
Sertralina. Su eficacia ha sido estudiada en dos meta-análisis (40,41) en los que demuestra ser
más eficaz que fluoxetina, menos que mirtazapina y semejante a otros ADs (IMAOs, ADT,
maprotilina, venlafaxina, duloxetina, reboxetina, bupropion). Concluyen que la sertralina
podría ser un AD de primera elección valorando su eficacia y perfil de efectos secundarios. En
otro estudio sertralina demostró una eficacia clínica similar a venlafaxina (42).
Escitalopram. Se trata del ISRS más selectivo. Hay estudios que le reconocen una eficacia
superior al resto de ISRS (43-45) y comparable a venlafaxina (46,47) y duloxetina (48,49).
Otros estudios muestran una eficacia similar a sertralina (50) y mayor que duloxetina (51,52).
Kilts et al. (53) en un meta-análisis que incluye 2.216 pacientes tratados con escitalopram y
2.085 tratados con otros ADs, escitalopram fue más eficaz que citalopram, fluoxetina,
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paroxetina, sertralina, venlafaxina y duloxetina en la DM grave. La revisión de Montgomery (44)
también concluye que es más eficaz en la DM severa que citalopram, paroxetina y la duloxetina.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (ISRN)
Reboxetina. Ha demostrado una eficacia comparable a los ISRS (54,55) e inferior a venlafaxina
(56).
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA
(IRSN)
Venlafaxina. Varios estudios confirman una eficacia comparable a los ADT en la DM (57-60). El
meta-análisis de Einarson et al. (61) recogió una eficacia del 73,7% con venlafaxina y del 57,9%
con ADT. Respecto a los ISRS, también venlafaxina tiene una eficacia superior (24,56,60-63).
Thase et al. (64) en un meta-análisis que incluyó ocho estudios doble ciego obtuvo tasas de
remisión del 45% con venlafaxina y del 35% con ISRS. Otros estudios, como la revisión de
Weinmann et al. (65) no demostró esta superioridad, o el meta-análisis de Nemeroff et al. (66)
en el que el porcentaje de remisiones fue superior con venlafaxina respecto a los ISRS como
grupo, pero individualmente sólo fue superior a fluoxetina. En otros ensayos clínicos
venlafaxina demostró más eficacia que duloxetina (56,67) y bupropion (56).
Duloxetina. Ha demostrado su eficacia en la DM en varios estudios respecto a placebo (68-70).
En el meta-análisis de Thase et al. (23) duloxetina demostró mayor eficacia que paroxetina y
fluoxetina en la DM moderada y grave. En una revisión sistemática de 117 ensayos controlados
aleatorios con 25.928 pacientes concluyó que duloxetina es menos eficaz que mirtazapina,
escitalopram, venlafaxina y sertralina (56,71). Sin embargo, Gartlehner et al. (72) en un metaanálisis que incluye 36 estudios no encuentran diferencias significativas en la eficacia de
duloxetina respecto al resto de ADs de segunda generación.
ANTIDEPRESIVOS NORADRENÉRGICOS Y SEROTONINÉRGICOS ESPECÍFICOS (NaSSA).
Mirtazapina. Es un AD que también actúa sobre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico
pero con un mecanismo de acción diferente a los IRSN. Dos meta-análisis que incluyen 25 y 10
ensayos controlados compararon la eficacia de mirtazapina e ISRS sin encontrar diferencias
significativas (73,74). Guelfi et al. (75) en un ensayo doble ciego, controlado con placebo durante
8 semanas no encontraron diferencias significativas de eficacia entre mirtazapina y venlafaxina.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA
(IRND)
Bupropion. Los estudios clínicos han demostrado mayor eficacia clínica que el placebo en la DM
(76,77). En la comparación con ISRS no se encuentran diferencias significativas en la eficacia
clínica ni en la rapidez de aparición de la respuesta clínica (78,79). Respecto a venlafaxina en un
ensayo doble ciego, controlado con placebo durante 8 semanas tampoco hubo diferencias
significativas en la eficacia clínica (80).
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AGONISTA MELATONINÉRGICO Y ANTAGOSNISTA 5-HT2C
Agomelatina. Se trata de un nuevo AD con un mecanismo de acción distinto, es el primer
agonista de los receptores melatoninérgicos MT1 y MT2 y un antagonista de los receptores 5
HT2C. Ha demostrado su eficacia en los estudios comparado con placebo (81-84). En la
comparación con venlafaxina no se apreciaron diferencias significativas en la eficacia clínica
(85,86). Respecto a sertralina ha demostrado mayor eficacia clínica en el estudio de Kasper et al.
(87).
Las diferencias observadas en los resultados de eficacia en los estudios mencionados se
justifican por diferentes motivos: diferencias en la metodología empleada, criterios diagnósticos
utilizados, diferencias en el tipo de muestra (pacientes ambulatorios u hospitalizados), criterios
de respuesta, dosis utilizadas y el tiempo empleado en el estudio.
4- Tratamiento farmacológico a largo plazo de la melancolía
LA DM es una enfermedad médica con gran tendencia a la recurrencia y cronicidad. La
probabilidad de recurrencia en los primeros meses es del 13% y hasta del 87% en los quince años
siguientes (8), con un riesgo de presentar un segundo episodio del 50% en los dos años
siguientes al primero y del 80-90% de presentar un tercer episodio después del segundo (9), con
una media de un episodio cada 5 años (10). El 70% de pacientes recuperados de un primer
episodio depresivo presentarán dos o más episodios posteriores aunque el segundo puede
acontecer muchos años después del primero (6). La discontinuación del tratamiento es
frecuente, el 42% lo abandona en el primer año (88). Con las sucesivas recaídas se produce una
resistencia relativa a la propiedad profiláctica de los AD (89). Estos datos justifican la
importancia del tratamiento farmacológico en la prevención de las recaídas (tratamiento de
consolidación) y recurrencias (tratamiento de mantenimiento o profiláctico) (90).
4.1. Antidepresivos
La continuación del tratamiento AD reduce la recaída o recurrencia de forma significativa
respecto a placebo (89,91). En contraste con el gran número de estudios realizados en la fase
aguda
de la
DM,
existen
relativamente
pocos
estudios
que evalúen la eficacia de los ADs en el tratamiento a largo plazo, y además la mayoría
presentan errores metodológicos que impiden extraer conclusiones definitivas. Estos estudios
deberían incluir: muestras más numerosas, grupo control, control del número de episodios
previos, criterios de respuesta, criterios de remisión, criterios de remisión sostenida y fases de
continuación y mantenimiento (92).
Recientes meta-análisis han demostrado que el tratamiento de continuación redujo la recaída
hasta en un 70% en comparación con el 41% del placebo (89,93-95). No obstante, el riesgo de
recaída oscila entre el 30 y 60,4% después de haber realizado un tratamiento de mantenimiento
exitoso (88,96).
Aunque la eficacia en la prevención de recaídas es similar con todas la clases de ADs (95), son
pocos los ADs que disponen de ensayos clínicos con periodos de seguimiento de 24 meses o
superior y con resultados positivos; éstos son: amitriptilina, imipramina, fenelzina, citalopram
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y venlafaxina retard (97-102). Dotiepina, nortriptilina y paroxetina también disponen de estos
ensayos pero sólo en pacientes mayores de 60 o 65 años (103-106).
En la elección de un AD en el tratamiento a largo plazo hay que tener en cuenta algunos
aspectos: a) se recomienda mantener el AD utilizado en el tratamiento de inicio manteniendo la
misma dosis; b) el cambio de AD estaría justificado si el paciente presenta alguna alteración
médica, efectos secundarios o interacciones que desaconsejen mantener el mismo AD; c) en el
caso de una recurrencia se recomienda reiniciar el tratamiento con el mismo AD que
previamente fue efectivo (107).
4.2. Carbonato de litio
El litio es eficaz en la prevención de recaídas y recurrencias en la DM (22,108,109). Se estima
que entre el 10 y el 15% de estos pacientes desarrollarán un episodio maniaco. En los casos
sospechosos de seguir un curso bipolar así como en los casos en que la prevención con ADs es
ineficaz, podría plantearse mantener un tratamiento profiláctico con litio (22, 110).
4.3. Antipsicóticos
En algunos casos se utilizan antipsicóticos en combinación con ADs para el tratamiento de
mantenimiento de la DM psicótica. Aunque hay riesgo de recurrencia al retirar el antipsicótico,
muchos autores lo hacen para evitar el riesgo de discinesia tardía. Una vez cumplidos los
criterios de recuperación, pude ser retirado de forma lenta excepto en los pacientes con
antecedentes de recurrencia al mantener sólo el AD. Los criterios de mantenimiento del AD son
los mismos que en la DM no psicótica.
5- Tratamiento farmacológico de la melancolía resistente
A pesar de que el tratamiento farmacológico de la DM es uno de los más eficaces en patología
humana, entre un 30 y un 40% de los pacientes no responden a un tratamiento monoterápico y
un 5-10% no lo harán a pesar de utilizar terapéuticas más agresivas (111). En el estudio
STARD*D hasta el 40% de los pacientes no habían respondido adecuadamente después de
realizar cuatro niveles de tratamiento con ADs, ya sea en monoterapia o en combinación con
otros fármacos (112). Las posibilidades de una remisión total disminuyen significativamente
cuando han fracasado dos intentos de tratamiento (113).
El concepto de melancolía resistente (MR) se origina a finales de la década de los años 60. Se
denomina así a un episodio depresivo que no ha mostrado una mejoría suficiente después del
tratamiento AD a dosis suficientes y durante un tiempo adecuado (114). Inicialmente se
consideró como resistencia terapéutica a la ausencia de respuesta a dosis de 150 mg de
imipramina. Posteriormente se establece como criterio de resistencia la falta de respuesta a 300
mg/día de imipramina, un ADT equivalente, fenelzina o a TEC (115). En revisiones posteriores
quedó definida cuando el episodio depresivo que no responde a 300 mg de imipramina o a un
AD equivalente, con un tiempo mínimo de espera para la respuesta de 6 semanas siempre que se
asegure el cumplimiento terapéutico (19,116).
En la tabla 1 se resumen las estrategias farmacológicas para el tratamiento de la MR ordenadas
según el grado de evidencia que sustentan su eficacia, y en la figura 1 se muestra un diagrama
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terapéutico a modo de algoritmo con la secuencia de opciones disponibles más eficaces en el
tratamiento de la MR.
Tabla 1: Estrategias farmacológicas utilizadas en la melancolía resistente ordenadas según
el grado de evidencia científica.
Estrategia
Optimización
Evidencia científica
+++
Potenciación
Sales de litio, T3, olanzapina
+++
Combinación
ISRS + otros ADs
+++
Sustitución
Varios ADs a venlafaxina
+++
ADT o ISRS a IMAO
+++
Potenciación
Otros ASG, psicoestimulantes
++
Combinación
ADT + otros ADs
++
Mirtazapina + otros ADs
++
RIMA + AD
++
Sustitución
ISRS a mirtazapina
++
ADT a ISRS
++
ISRS a ADT
++
ISRS a bupropion
++
Potenciación
Precursores 5-HT, ASG
+
Anticonvulsivos, antiglucocorticoides
+
8
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+
Dopaminérgicos
Combinación
ISRS + ADT
+
ADT + ADT
+
IMAO + ADT
+
IMAO + AD 2ª generación
+
Sustitución
ADT a ADT
+
ISRS a ISRS
+
Potenciación
Buspirona, pindolol, inositol
+/-
Tratamiento hormonales
+/-
Combinación
+/-
ISRS + ISRS
Potenciación
Opiáceos, folato
?
S-adenosinmetionina, ácidos grasos omega-3
?
Combinación
ISRS + IMAO
Muy peligrosa
ADs: antidepresivos; ADT: antidepresivos tricíclicos; ASG: antipsicóticos de segunda generación o atípicos;
IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina;
NaSSA: antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérigos específicos; RIMA: inhibidores reversibles de la
monoaminooxidasa; T3: Triyodotironina.
Figura 1: Diagrama terapéutico para el tratamiento farmacológico de la melancolía
resistente.
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Respuesta
AD no IMAO a dosis terapéutica durante al
menos 6 semanas.
Mantener durante 9-12 meses si es un
primer episodio; 2-3 años en un segundo
episodio y de forma indefinida si es un
tercer episodio.
No respuesta
Prolongar tratamiento a 8 semanas
aumentado dosis. Si es posible monitorizar
niveles plasmáticos.
Mantener durante 9-12 meses si es un
primer episodio; 2-3 años en un segundo
episodio; de forma indefinida si es un
tercer episodio.
Dos opciones:
1- Potenciar con litio.
2- Si se empleo un ISRS o IRSN
asociar AD adrenérgico.
Mantener durante 9-12 meses si es un
primer episodio; 2-3 años en un segundo
episodio; de forma indefinida si es un
tercer episodio.
Intentar 2ª potenciación:
1- Suprimir litio y añadir T3.
2- Si se empleó la combinación
mencionada, asociar litio a los dos
AD.
Mantener durante 9-12 meses si es un
primer episodio; 2-3 años en un segundo
episodio; de forma indefinida si es un
tercer episodio.
Cambio a IMAO
Potenciación con ADT o AD tetracíclicos de
acción
noradrenérgica
(nortriptilina,
maprotilina).
Puede intentarse potenciación con litio.
Mantener durante 9-12 meses si es un
primer episodio; 2-3 años en un segundo
episodio; de forma indefinida si es un
tercer episodio.
Mantener durante 9-12 meses si es un
primer episodio; 2-3 años en un segundo
episodio; de forma indefinida si es un
tercer episodio.
Terapia electroconvulsiva
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A continuación se resumen las estrategias más significativas y documentadas en el tratamiento
de la MR.
5.1. Optimización
La optimización del tratamiento constituye el primer paso terapéutico en una MR. Son
recomendables las siguientes acciones antes de proceder a un cambio terapéutico: reevaluación
diagnóstica, verificar si la indicación terapéutica es correcta, confirmar que tanto la dosificación
como la duración del tratamiento son correctas y la determinación de los niveles plasmáticos
puede ser útil para comprobar el cumplimiento del tratamiento (117).
5.2. Potenciación o adición
Consiste en añadir sustancias sin actividad antidepresiva propia que pueden aumentar la
potencia del fármaco al que se añaden. Sólo hay evidencia científica demostrada de eficacia en
ensayos clínicos controlados con litio, triyodotironina y antipsicóticos atípicos.
Sales de litio. Es la estrategia de potenciación más investigada y documentada (118). La dosis y
los niveles plasmáticos son inferiores a los utilizados como profilácticos de las recaídas en los
trastornos bipolares (600-800 mg/día; 0,4-0.8 mEq/L). Debe mantenerse junto al AD en el
tratamiento inicial y de continuación. También es eficaz como único tratamiento en la
prevención de recurrencias. El inicio de la mejoría puede producirse en 1-2 días o de forma más
tardía y se recomienda mantenerlo durante cuatro semanas antes de decidir que no ha sido útil.
El meta-análisis de Bauer et al. (119) concluye que la potenciación con litio sigue siendo el
tratamiento de primera elección en los pacientes con DM que no responden a monoterapia, con
un 40-60% de remisiones completas.
Triyodotironina (T3). Su efecto beneficioso sobre todo en el sexo femenino fue descrito por
Coppen et al. (120) en 1972. Tiene una eficacia semejante a la potenciación con litio (121,122). La
dosis recomendada, una vez descartado un hipotiroidismo, oscila entre 25 y 50 µg/día. La
respuesta puede valorarse a las 3 semanas. No debe administrarse durante más de 8-12 semanas
por el riesgo de hipotiroidismo asociado a la retirada, aunque estudios abiertos han demostrado
una buena tolerancia a dosis media de 80 µg/día durante una media de 24,2 meses (123).
Antipsicóticos atípicos. La asociación de antipsicóticos a ADs es la mejor estrategia para el
tratamiento de la DM con síntomas psicóticos (124). Los antipsicóticos atípicos también son una
opción en el tratamiento de la MR asociados al AD (125). La Food and Drug Administration
(FDA) ha aprobado para esta indicación la utilización de olanzapina (126), quetiapina (127) y
más recientemente el aripiprazol (128).
Psicoestimulantes. Los pocos estudios realizados han demostrado buenos resultados de eficacia,
aunque casi todos son abiertos y con muestras reducidas (129,130). Se han empleado:
dextroanfetamina, 5-20 mg/día; metilfenidato, 5-40 mg/día y modafinilo, 200-400 mg/día. Un
ensayo doble ciego, controlado con placebo en pacientes con respuesta incompleta a sertralina
no demostró mejoría de los síntomas depresivos al asociar 40-120 mg/día de atomoxetina (131).
La tolerancia, empleados con precaución y en periodos cortos de tiempo, es aceptable. La
latencia de respuesta es muy corta, en ocasiones a las pocas horas de la primera dosis. El riesgo
potencial de abuso y su vida medía corta limitan su uso.
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Precursores de la serotonina. Tiene lógica potenciar el efecto AD añadiendo triptófano o 5hidroxitriptófano. Su uso tiene limitaciones debido a su mala tolerancia gástrica, a las altas dosis
requeridas por su famacocinética y por la aparición de reacciones idiosincrásicas (132).
Anticonvulsivantes. La reciente revisión de Vigo et al. (133) concluye que existen evidencias que
sugieren la eficacia de carbamacepina, lamotrigina y valproato en el tratamiento de los episodios
agudos y las recurrencias de la DM, especialmente si predomina la irritabilidad o agitación.
Respecto a topiramato, un ensayo doble ciego controlado con placebo demostró mayor eficacia
respecto a placebo en la disminución de los síntomas depresivos (134).
Buspirona. Es un agonista parcial del receptor 5-HT1A. Las ventajas de esta estrategia son su
seguridad, efecto ansiolítico con ausencia de potencial de abuso y la facilidad de uso. Sin
embargo, la mayoría de los estudios no han demostrado diferencias significativas de eficacia
respecto a placebo (135).
Pindolol. Se trata de un bloqueador -adrenérgico que antagoniza los autorreceptores 5-HT1A
presinápticos. Fue propuesto por primera vez en 1994 por Artigas et al. (136). Los estudios
realizados no han demostrado diferencias significativas entre pindolol y placebo como
potenciador en la MR, sin embargo si parece disminuir el período de latencia de los ADs (137).
Agentes dopaminérgicos. Los ensayos clínicos realizados son abiertos y con muestras pequeñas,
y han obtenido buenos resultados. Se han utilizado pergolina, amantadita, pramipexol y
bromocriptina (138,139).
Tratamientos hormonales.
-Gel transdérmico de testosterona. Zarrouf et al. (140) en un meta-análisis concluye que la
testosterona puede tener un eficacia antidepresiva sobre todo en pacientes deprimidos con
hipogonadismo, VIH/SIDA y en pacientes de edad avanzada.
-Estrógenos. Pueden desempeñar un papel en la disminución en el tiempo de respuesta
antidepresiva (141).
-Tiroxina (T4). Sólo se dispone de estudios abiertos con muestras muy pequeñas que sugieren
seguridad y buena tolerancia a dosis suprafisiológicas (200-500 µgr/día) con respuestas del 5065% (142).
-Antagonistas de los glucocorticoides. Varios trabajos han implicado a los fármacos
antiglucocorticoideos (ketoconazol, aminoglutetimida y metirapona) en el tratamiento de la
DM. En la revisión de Gallagher et al. (143) los resultados son alentadores en la DM no psicótica
pero las diferencias metodológicas entre los estudios son importantes. En un contexto opuesto a
esta hipótesis se ha señalado eficacia antidepresiva con dosis altas de dexametasona (144).
-Insulina. Una revisión de las historias clínicas de 134 pacientes hospitalizados, diagnosticados
de MR y tratados con insulina reveló mejorías clínicamente significativas en aproximadamente
el 75% de los pacientes en 4 semanas (145).
- Melatonina. Sólo ha logrado demostrar ser eficaz en mejorar el sueño (146).
Opiáceos. Se han descrito casos de eficacia con oxicodeína, oximorfina y buprenorfina.
Folato. Se han encontrado en pacientes con MR niveles bajos de folato y se ha descrito su
utilidad en el tratamiento de la DM asociado al AD, sobre todo en mujeres y a dosis más altas
que en los hombres (147).
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S-adenosín-metionina. Se trata de un co-sustrato común que interviene en la transferencia
de grupos metilo. No existen estudios controlados en la MR y los abiertos demuestran un
incremento en la remisión del 22% al 43% (148).
Ácidos grasos omega-3. En algunos pacientes con DM los niveles sanguíneos son bajos,
sugiriéndose una correlación inversa entre el consumo de pescado y la prevalencia de la DM. En
dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, la adición de ácidos grasos omega 3
al tratamiento AD dio como resultado tasas de respuesta del 53-60% en pacientes con DM o MR,
mientras que el placebo produjo tasas de respuesta del 10-29% (149,150). Martins (151) en un
meta-análisis que incluye 27 ensayos controlados, concluye que el ácido eicosapentaenoico
puede ser más eficaz que el ácido docosahexaenoico.
Inositol. Es la base estructural de varios mensajeros secundarios en las células eucariotas. Su
eficacia en el tratamiento de la MR se ha investigado en estudios con muestras pequeñas,
demostrando respuestas significativas en asociación con ISRS.
Ketamina y Riluzol. La ketamina actúa sobre los receptores NMDA inhibiendo su activación por
glutamato que es un neurotransmisor excitador del SNC. Administrada por vía intravenosa (0.5
mg/kg durante 40 minutos) en pacientes con MR produce a las 72 horas un 50% de respuesta.
La administración posterior de riluzol (utilizado en el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica) no previno la recaída en el mes siguiente a la administración de ketamina (152).
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum L.). Algunos resultados alentadores se han
obtenido en el tratamiento de la DM, pero no hay estudios de eficacia en pacientes con MR.
5.3. Combinación de antidepresivos
La combinación de ADs no debería emplearse como tratamiento de primera elección en la MR,
sin embargo en la práctica clínica habitual es una de las estrategias más utilizadas. Con ella se
persigue conseguir respuestas más rápidas y sumar efectos terapéuticos mejorando los efectos
secundarios. En el caso de la MR se deben combinar AD siguiendo unas indicaciones básicas:
AD selectivos que actúen sobre distinto sistema de neurotransmisión o sobre el mismo sistema
pero a través de distinto mecanismo sináptico con el objetivo de vencer la resistencia y lograr la
máxima recuperación (117).
Combinaciones de ADT e IMAO
La combinación más antigua en el tratamiento de la MR es la combinación de un IMAO y un
ADT (153). El tratamiento se comenzará con dosis bajas de IMAO después de un período de
lavado de una semana, continuando tres o cuatro días después con la adición del ADT a dosis
también bajas. Debe asociarse preferiblemente un ADT con actividad noradrenérgica (la
clorimipramina produce más efectos secundarios serotoninérgicos) (154). Este tipo de
combinación no se considera de primera elección al existir otras combinaciones más seguras.
Combinaciones entre ADT
Estas combinaciones se inician en los años 70 (155) con el objetivo de complementar las vías
adrenérgicas y serotoninérgicas (156). La tolerancia no es buena por la aparición de efectos
anticolinérgicos y serotoninérgicos. Desde la aparición de los ISRS este tipo de asociación es
menos utilizada.
Combinaciones de ADT e ISRS
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Es una combinación que se justifica por la potenciación monoaminérgica y por la interacción
farmacocinética (citocromo P450). Tiene más eficacia la utilización de ADT noradrenérgicos
como la nortriptilina. Existe riesgo de toxicidad por el aumento concentraciones plasmáticas de
ADT. La primera recomendación de esta combinación correspondió a Weilburg et al. (157) y
estudios posteriores han mostrado su eficacia (158).
Combinación de ADT y otros ADs
La asociación de clorimipramina con maprotilina es eficaz. La combinación de un ADT y
mianserina también resulta eficaz y segura (159).
Combinación de dos ISRS
En la actualidad es poco utilizada. Busca potenciar la acción serotoninérgica aprovechando la
interacción farmacocinética de los dos ISRS (160). Por el riesgo de síndrome serotoninérgico es
poco recomendable.
Combinación de ISRS y NaSSA
En esta combinación se aprovecha el efecto noradrenérgico de la mirtazapina y el
serotoninérgico de los dos. Es una combinación bien tolerada y disminuye los efectos adversos
de los ISRS (digestivos y la disfunción sexual) (161). Se consiguen remisiones entre el 43 y el
52% (162,163).
Combinación de ISRS e ISRN
Mariscot et al. (164) comunicaron que la combinación de ISRS y maprotilina es eficaz y segura.
La combinación de un ISRS con un ISRN es más efectiva que el uso de ambos por separado
(165).
Combinaciones con moclobemida
La moclobemida es un inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A que no requiere
restricciones dietéticas y tiene un perfil farmacológico de seguridad superior a los IMAOs
clásicos. Los estudios obtienen respuestas del 76% asociado a sertralina o fluvoxamina (166) y
del 57% asociado a ADT (167). Suele ser bien tolerada con el riesgo de síndrome serotoninérgico.
Combinaciones con IRSN
Se han obtenido remisiones del 64% asociando venlafaxina a ADT (168). Gonul et al. (169) en
una serie de cuatro pacientes que no mejoraban con venlafaxina, obtiene una remisión
mantenida durante 6 meses con la combinación de venlafaxina y un ISRS (citalopram,
fluoxetina y sertralina). Una de las combinaciones teóricamente más potentes sería la duloxetina
o venlafaxina con mianserina o mirtazapina; los estudios consiguen remisiones entre el 27,3 y el
58% (162,170) con buena tolerancia.
Combinación de Bupropion y otros ADs
Potencia la respuesta antidepresiva al completar la acción serotoninérgica de los ISRS y
potenciar las vías dopaminérgicas y noradrenérgicas con venlafaxina, duloxetina y mirtazapina.
La asociación con escitalopram puede disminuir la latencia de respuesta (171) y conseguir
remisiones del 50% (172). La asociación con mirtazapina ha logrado remisiones entre el 30 y el
50% y respuestas entre el 60 y el 80%, con buena tolerancia (162,173).
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En conclusión, en la práctica clínica habitual la combinación es una de las estrategias más
utilizadas, obteniendo tasas de respuestas que oscilan entre el 50 y el 60 %, en general con
buena tolerancia (174). En la tabla 2 se detallan las combinaciones de ADs más utilizadas.
Tabla 2: Combinaciones de fármacos antidepresivos utilizadas en el tratamiento de la
melancolía resistente
Fármacos
Justificación y Riesgos
ADT + IMAO
Debe asociarse un ADT con actividad NA. Eficacia
no demostrada. Alto riesgo de interacción.
ADT + ADT
ADT + ISRS
Escasa justificación; se asocia antidepresivo
noradrenérgico (nortriptilina, desipramina) con
otro
serotoninérgico
(clorimipramina,
imipramina). Poco recomendable por efectos
anticolinérgicos y serotoninérgicos.
Potenciación NA-5HT. Inhibición del metabolismo
del CYT P450. Más útil ADT noradrenérgico:
nortriptilina. Riesgo de toxicidad por el aumento
concentraciones plasmáticas de ADT. Debe
utilizarse con precaución.
ADT + otros ADs
Asociación de clomipramina con maprotilina:
buenos resultados; precaución con dosis altas de
maprotilina por el riesgo de crisis comiciales.
Asociación ADT con mianserina: buenos resultados
y segura.
ISRS + ISRS
Escasa justificación. Inhibición del metabolismo
del CYT P450. Referencias escasas y resultados
discretos. Poco recomendable; riesgo de síndrome
serotoninérgico.
ISRS + NaSSA
Resultados positivos en casos resistentes. Buena
tolerancia.
ISRS + otros ADs
Potenciación
con
la
vía
noradrenérgica
(maprotilina, reboxetina). Buenos resultados.
Asociaciones seguras; posibles crisis comiciales con
maprotilina.
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ISRS + IMAO
Efecto de potenciación serotoninérgica preferente.
Poco
eficaz.
Muy
peligrosa:
síndromes
serotoninérgicos graves.
IMAO + NaSSA
Asociación con mianserina. Poca experiencia.
Seguridad relativa; se empleará con precaución.
IMAO + AD 2ª Generación
RIMA + ADs
IRSN + ADT/NaSSA
Bupropion + ISRS/ IRSN/NaSSA
Asociación con mianserina. No hay estudios
controlados. Mejor tolerada que IMAO + ADT
Se ha utilizado la moclobemida junto con ISRS y
ADT. Respuestas de 70-80%. Bien tolerada. Riesgo
síndrome serotoninérgico.
Parecen eficaces y bien toleradas.
Poca experiencia. Parecen eficaces y bien toleradas.
ADs: antidepresivos; ADT: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; IRSN:
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRN: inhibidores selectivos de la recaptación
de noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; NA: noradrenérgica;
NaSSA: antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos; RIMA: inhibidores reversibles de la
monoamionooxidasa.
5.4. Sustitución por otro antidepresivo
La estrategia de sustitución es una opción razonable en pacientes sin respuesta terapéutica tras
6 semanas de tratamiento con dosis adecuadas. Se recomienda cambiar a un AD de clase
diferente si dos de la misma clase han sido ineficaces (30,175). Las ventajas de esta estrategia
sobre la potenciación o la asociación de ADs son asegurar un mejor cumplimiento, reducir el
coste del tratamiento y producir menos interacciones.
Los ISRS se utilizan con frecuencia como primer AD, obteniendo respuestas del 50-60%. Una
revisión de la bibliografía demuestra una tasa de respuesta del 50% al sustituir un AD por otro y
una remisión del 20% (176). El 50% de los pacientes que no respondieron a un primer
tratamiento con un ISRS no responde cuando se sustituyó por un ISRN y viceversa (177).
Algunos estudios no encontraron diferencias significativas de eficacia al sustituir un ISRS por
otro ISRS o venlafaxina (178,179).
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El cambio de un ADT por un ISRS ha sido descrito como eficaz en diversos estudios (180).
Igualmente el cambio de ISRS a ADT puede ser eficaz. Un estudio doble ciego que evaluó
sertralina frente imipramina, demostró una tasa de respuesta del 55% en pacientes que fueron
cambiados a imipramina después de no responder a sertralina, y una tasa de respuesta del 63%
cuando no respondedores a la imipramina fueron cambiados a sertralina (181).
Una estrategia todavía muy utilizada es el cambio de un ADT por un IMAO, con remisiones
superiores al 50% (182,183). Entre la supresión del ADT y la instauración del IMAO hay que
esperar una semana para evitar interacciones. Para la sustitución de los ISRS el período de
espera oscila entre diez y catorce días, a excepción de la fluoxetina que será de cinco semanas
debido a su prolongada vida media (dos días) y a la de su metabolito activo (siete a nueve días).
Marcus et al. (184) han estudiado los factores demográficos, farmacológicos y clínicos asociados
al cambio de AD en los tres primeros meses de tratamiento, concluyendo que la mayor severidad
de la sintomatología depresiva y el inicio con una dosificación baja pueden incrementar las tasas
de cambio del AD. Las mayores tasas de cambio se produjeron con trazodona (47,4%), ADT
(26,6%) y mirtazapina (17,2%) y las más bajas con venlafaxina (6,5%) y sertralina (7,4%).
5.5. Conclusiones
La ausencia de un concepto estandarizado de MR y de unos criterios de respuesta impide
realizar una adecuada interpretación de los ensayos clínicos, y así poder determinar la eficacia y
superioridad de las diversas estrategias terapéuticas. La diversidad de tratamientos disponibles
y la ausencia de una estrategia única estandarizada que produzca una mejoría en la mayoría de
los casos ilustran la complejidad y variabilidad de la enfermedad. La MR parece no ser un único
proceso fisiopatológicamente predecible, y en él podrían influir una serie de factores que
determinen el grado de sensibilidad a las diferentes estrategias terapéuticas. Todo lo anterior
justifica que para la elección de la estrategia terapéutica el psiquiatra tiene en cuenta su
experiencia, la relación beneficio/riesgo en cada caso, la gravedad de la sintomatología, los
efectos adversos de la primera medicación y la actitud del paciente para tomar el tratamiento.
Todavía es necesario la realización de nuevos ensayos clínicos, metodológicamente bien
diseñados, que valoren la eficacia de las distintas estrategias terapéuticas disponibles. El
objetivo del tratamiento será la remisión y la recuperación completa del funcionamiento
psicosocial previo.
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