Última actualización web: 24/04/2019

La regulación al alza de la hidrólisis de anandamida en el complejo basolateral de amígdala reduce la expresión de la memoria del miedo y los índices de estrés y ansiedad

Artículo | Depresión | 25/01/2019

  • Autor(es): Maria Morena, Robert J. Aukema, Kira D. Leitl...(et.al)
  • Título original: Upregulation of Anandamide Hydrolysis in the Basolateral Complex of Amygdala Reduces Fear Memory Expression and Indices of Stress and Anxiety
  • Fuente: Journal of Neuroscience
RESUMEN

Se cree que el aumento de la señalización de anandamida (AEA), a través de la inhibición de su enzima catabólica, ácido graso amida hidrolasa (FAAH) en el complejo basolateral de amígdala (BLA), amortigua los efectos del estrés y reduce los signos de comportamiento de la ansiedad y el miedo. Sin embargo, el examen del papel de la señalización de AEA en el estrés, la ansiedad y el miedo, a través del agotamiento farmacológico, ha sido un reto debido a la complejidad redundante de su biosíntesis y la falta de un inhibidor de la síntesis farmacológica. Desarrollamos un vector viral de herpes-simplex para sobreexpresar FAAH de manera rápida, aunque transitoria, específicamente dentro del BLA, para evaluar el impacto de la supresión de la señalización de AEA en el estrés, el miedo y la ansiedad en ratas macho. Sorprendentemente, la sobreexpresión de FAAH en BLA humedeció la liberación de corticosterona inducida por el estrés, redujo los comportamientos similares a la ansiedad y disminuyó la expresión del miedo condicionado. Curiosamente, el agotamiento de la señalización de AEA en el BLA no impidió que el miedo se condicionara a sí mismo, o el temor a la reincorporación. Estos efectos fueron específicos a la sobreexpresión de FAAH ya que se revirtieron por la administración intra-BLA de un inhibidor de FAAH. Además, los efectos supresores del miedo de la sobreexpresión de FAAH también fueron mitigados por la administración intra-BLA de una dosis baja de un GABAA, pero no de NMDA / AMPA / kainato, antagonista del receptor, lo que sugiere que estaban mediados por un aumento en la neurotransmisión GABAérgica. Nuestros datos sugieren que un tono AEA permisivo dentro del BLA podría provocar la liberación de GABA y que la pérdida de este tono, a través de la hidrólisis de AEA elevada, aumenta la inhibición del BLA, que a su vez reduce el estrés, la ansiedad y el miedo. Estos datos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos mediante los cuales la señalización endocannabinoide amígdala regula el comportamiento emocional.

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ABSTRACT

Increased anandamide (AEA) signaling, through inhibition of its catabolic enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH) in the basolateral complex of amygdala (BLA), is thought to buffer against the effects of stress and reduces behavioral signs of anxiety and fear. However, examining the role of AEA signaling in stress, anxiety and fear, through pharmacological depletion, has been challenging due to the redundant complexity of its biosynthesis and the lack of a pharmacological synthesis inhibitor. We developed a herpes-simplex viral vector to rapidly, yet transiently, overexpress FAAH, specifically within the BLA, to assess the impact of suppressing AEA signaling on stress, fear and anxiety in male rats. Surprisingly, FAAH overexpression in BLA dampened stress-induced corticosterone release, reduced anxiety-like behaviors and decreased conditioned fear expression. Interestingly, depleting AEA signaling in the BLA did not prevent fear conditioning itself, or fear reinstatement. These effects were specific to the overexpression of FAAH as they were reversed by intra-BLA administration of a FAAH inhibitor. Moreover, the fear suppressive effects of FAAH overexpression were also mitigated by intra-BLA administration of a low dose of a GABAA, but not NMDA/AMPA/kainate, receptor antagonist, suggesting that they were mediated by an increase in GABAergic neurotransmission. Our data suggest that a permissive AEA tone within the BLA might gate GABA release and that loss of this tone, through elevated AEA hydrolysis, increases inhibition in the BLA, which in turn reduces stress, anxiety and fear. These data provide new insights on the mechanisms by which amygdalar endocannabinoid signaling regulates emotional behavior.


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