El anestésico general propofol podría ser la clave para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para la epilepsia y otros trastornos neurológicos, según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine y la Universidad de Linköping de Suecia.
En su estudio, publicado en 'Nature', los investigadores determinaron los detalles estructurales de alta resolución de cómo el propofol inhibe la actividad de HCN1, una proteína de canal iónico que se encuentra en muchos tipos de neuronas. Los desarrolladores de fármacos consideran que inhibir HCN1 es una estrategia prometedora para tratar trastornos neurológicos como la epilepsia y el dolor crónico.
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Los investigadores también descubrieron, para su sorpresa, que cuando HCN1 contiene cualquiera de las dos mutaciones asociadas a la epilepsia, el propofol se une a ella de una manera que restaura su funcionalidad.
"Podríamos aprovechar la forma única del propofol de unirse al HCN1 para el tratamiento de estas epilepsias resistentes a los medicamentos y otros trastornos relacionados con el HCN1, ya sea reutilizando directamente el propofol o diseñando medicamentos nuevos y más selectivos que tengan el mismo mecanismo de acción", ha señalado la coautora principal del estudio, la doctora Crina Nimigean, profesora de fisiología y biofísica en anestesiología en Weill Cornell Medicine.
El otro coautor principal fue el doctor Peter Larsson, profesor del departamento de ciencias biomédicas y clínicas de la Universidad de Linköping. Y la primera autora del estudio fue la doctora Elizabeth Kim, investigadora postdoctoral asociada en el laboratorio Nimigean del Departamento de Anestesiología de Weill Cornell Medicine. Mientras, la doctora Xiaoan Wu, investigadora postdoctoral asociada en el Laboratorio Larsson, fue la coautora principaly los laboratorios del doctor Alessio Accardi y el doctor Peter Goldstein de Weill Cornell Medicine también contribuyeron a este trabajo.
Los canales iónicos de HCN en los seres humanos se presentan en cuatro formas básicas, HCN1 a HCN4, y se encuentran especialmente en las células del corazón y del sistema nervioso. Funcionan como interruptores que controlan el voltaje eléctrico a través de la membrana celular, abriéndose para admitir un flujo interno de iones de potasio y sodio con carga positiva (lo que "despolariza" la célula) cuando el voltaje alcanza un umbral determinado. Esta función sustenta gran parte de la actividad rítmica de las células del cerebro y del músculo cardíaco, por lo que los canales de HCN también se denominan canales marcapasos.
En el estudio, los investigadores utilizaron criomicroscopía electrónica y otros métodos para determinar, a escala casi atómica, cómo el propofol reduce la actividad del HCN1, lo que hace con selectividad por el HCN1 sobre otros HCN. Descubrieron que el fármaco inhibe el HCN1 al unirse dentro de un surco entre dos elementos de la estructura del poro central de la proteína del canal, lo que dificulta la apertura del poro.
Al investigar la acción del propofol sobre el HCN1, los investigadores examinaron cómo el fármaco afecta a diferentes mutantes conocidos del canal, incluidos mutantes que lo dejan excesivamente abierto y están asociados con síndromes epilépticos difíciles de tratar, como la encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE). Los investigadores se sorprendieron al descubrir que, en el caso de dos mutaciones diferentes del HCN1 que causan EIEE, el propofol restablece la función normal o casi normal de los canales mutantes.
A partir de sus experimentos, los investigadores derivaron un modelo en el que las mutaciones desacoplan los mecanismos de detección de voltaje y de poros del HCN1, mientras que el propofol los vuelve a acoplar de manera efectiva, permitiendo que el voltaje de la membrana controle nuevamente el flujo de iones.
Los resultados sugieren al menos dos posibilidades de aplicación en terapias. Una de ellas es simplemente utilizar propofol, un fármaco ya aprobado, para tratar estas epilepsias con mutación del gen HCN1 y, potencialmente, otros trastornos relacionados con el gen HCN1. El propofol es un potente anestésico que requiere un control cuidadoso por parte de los anestesiólogos, pero podría ser capaz de restaurar la función del gen HCN1 en dosis inferiores a las que se utilizan para la anestesia general.
La otra posibilidad es utilizar los nuevos datos estructurales sobre la unión del propofol para diseñar versiones modificadas, no anestésicas, del propofol, o incluso compuestos completamente diferentes, que se unan al HCN1 con un efecto similar pero de manera mucho más selectiva; en otras palabras, sin unirse a otros canales, incluidos otros HCN, en el cuerpo y, por lo tanto, causar potencialmente efectos secundarios no deseados. "Para eso necesitaremos una mejor comprensión de cómo el propofol inhibe el HCN1 mejor que otros canales de HCN", concluye Kim.
