Resumen

A pesar de su alta heredabilidad, se han identificado pocos genes de riesgo para el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH). Los fenotipos basados en el cerebro podrían ayudar al descubrimiento de genes. Hay una gran variedad de conexiones estructurales y funcionales que apoyan la cognición. La interrupción de dicha conectividad es un mecanismo fisiopatológico clave para el TDAH, y la identificación de fenotipos hereditarios dentro de estas conexiones podría proporcionar candidatos para estudios genómicos. El objetivo de este estudio es identificar las conexiones estructurales y funcionales hereditarias y pertinentes al TDAH.

Se evaluaron los miembros de familias multigeneracionales extendidas y con mayor probabilidad para el TDAH. La conectividad estructural se definió por imágenes de tensor de difusión (DTI) de la microestructura del tracto de la materia blanca y la conectividad funcional a través de imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo (rsfMRI). La heredabilidad y la asociación con los síntomas del TDAH se estimaron en 24 familias multigeneracionales ampliadas para el TDAH (305 miembros con fenotipificación clínica, 213 con DTI y 193 con datos rsfMRI). Los resultados se confirmaron en 52 familias nucleares (132 miembros con fenotipos clínicos, 119 con DTI, y 84 con rsfMRI). El estudio y el análisis de los datos se realizaron del 1 de abril de 2010 al 1 de septiembre de 2016.

En las 52 familias nucleares, 86 individuos (65,2%) eran varones y la edad media (SD) fue de 20,9 (15,0) años; En las 24 familias extensas multigeneracionales, 145 individuos (47,5%) eran varones y la edad media fue de 30,4 (19,7) años. Las propiedades microestructurales de los tractos de materia blanca que conectan las regiones corticales ipsolaterales y el cuerpo calloso fueron significativamente hereditables, desde la heredabilidad genética aditiva total (h2) = 0,69 (SE, 0,13; P = 0,0000002) para la difusividad radial del fascículo longitudinal superior derecho a h2 = 0.46 (SE, 0.15; P = .0009) para la anisotropía fraccional del fascículo fronto-occipital inferior derecho. Se encontró una asociación con síntomas de TDAH en varios tractos, con mayor intensidad para el fascículo longitudinal superior derecho (t = -3,05; P = 0,003). Los patrones hereditarios de la conectividad funcional se detectaron en el modo por defecto (h2 = 0,36, SE, 0,16,significancia a nivel del grupo, P <0,002), control cognitivo (h2 = 0,32, SE, 0,15, P <0,002) y redes atencionales ventrales (H2 = 0,36, SE, 0,16, P <0,002). En todos los casos, las subregiones dentro de cada red mostraron una conectividad funcional hereditaria con el resto de esa red. Se asociaron más síntomas de hiperactividad / impulsividad (t = -2.63; P = .008) y falta de atención (t = -2.34; P = .02) con la disminución de la conectividad funcional dentro de la red de modo predeterminado. Algunas correlaciones entre las modalidades fueron puramente fenotípicas, como la que existe entre la difusividad axial del fascículo longitudinal superior derecho y los aspectos heredables de la red modo por defecto (correlación fenotípica, ?p = -0,12; P = 0,03). Se observó una correlación genética cruzada entre la red de atención ventral y la difusividad radial del fascículo fronto-occipital inferior derecho (correlación genética, ?g = -0,45, p = 0,02).

El análisis de datos sobre las familias multigeneracionales extendidas y nucleares identificó las características de la conectividad estructural y funcional que son tanto significativamente heredables como asociadas con el TDAH. Además, los factores genéticos compartidos explican algunas correlaciones fenotípicas entre las conexiones funcionales y estructurales. Este trabajo ayuda a priorizar las facetas de la conectividad del cerebro para futuros estudios genómicos.

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