"Hay mucho interés en generar neuronas motoras para estudiar los procesos básicos de desarrollo, así como enfermedades humanas como la ELA [esclerosis lateral amiotrófica] y la atrofia muscular espinal", dice Shaun Mahony, profesor asistente de Bioquímica y Biología Molecular en Penn State, Estados Unidos, y uno de los principales autores del trabajo.
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"Al detallar los mecanismos subyacentes a la programación directa de las neuronas motoras a partir de las células madre, nuestro trabajo no sólo aporta información para investigar el desarrollo de las neuronas motoras y sus enfermedades asociadas, sino que también añade datos a nuestra comprensión del proceso de programación directa y puede ayudar a desarrollar técnicas para generar otros tipos de células", resalta.
La técnica de programación directa podría utilizarse eventualmente para regenerar células perdidas o dañadas convirtiendo otros tipos de células en las que faltan. Los resultados de la investigación, que se detallan en un artículo que se publica en la edición digital de la revista 'Cell Stem Cell', muestran los desafíos a los que se enfrenta la tecnología actual de reemplazo de células, pero también describen un posible camino para la creación de métodos más viables.
Los investigadores habían demostrado previamente que pueden transformar células madre embrionarias de ratón en neuronas motoras mediante la expresión de tres factores de transcripción --genes que controlan la expresión de otros genes-- en las células madre; una transformación que dura unos dos días. Con el fin de comprender mejor los mecanismos celulares y genéticos responsables de ese cambio, analizaron cómo los factores de transcripción se vinculan al genoma, los cambios en la expresión génica y las modificaciones de la cromatina a intervalos de seis horas.
"Tenemos un sistema muy eficiente en el que podemos transformar las células madre en neuronas motoras con algo así como una tasa de éxito de entre el 90 y el 95 por ciento añadiendo el cóctel de factores de transcripción", apunta Mahony. "Gracias a esa eficiencia, pudimos usar nuestro sistema para dilucidar los detalles de lo que realmente sucede en la célula durante esta transformación", dice.
UNA PROGRAMACIÓN FRUTO DE DOS PROCESOS
"Una célula en un embrión se desarrolla pasando por varias etapas intermedias --señala uno de los autores principales del trabajo, Uwe Ohler, investigador principal en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular, en Berlín, Alemania--. Pero en la programación directa no tenemos eso: reemplazamos la red de transcripción de genes de la célula con una completamente nueva, sin la progresión a través de etapas intermedias. Nos preguntamos, ¿cuál es el momento y la cinética de los cambios de la cromatina y los eventos de transcripción que conducen directamente al destino final de la célula?".
El equipo de investigación encontró una complejidad sorprendente: la programación de estas células madre en las neuronas es el resultado de dos procesos transcripcionales independientes que finalmente convergen. Al principio del proceso, dos de los factores de transcripción --Isl1 y Lhx3-- trabajan en tándem, se unen al genoma e inician una cascada de eventos, incluyendo cambios en la estructura de la cromatina y la expresión génica en las células.
El tercer factor de transcripción, Ngn2, actúa independientemente haciendo cambios adicionales a la expresión génica. Más adelante en el proceso de transformación, Isl1 y Lhx3 se basan en cambios en la célula iniciados por Ngn2 para ayudar a completar la transformación. Para que la programación directa logre con éxito la conversión celular, debe coordinar la actividad de los dos procesos.
"Muchos han encontrado que la programación directa es un método potencialmente atractivo, ya que puede realizarse in vitro --fuera de un organismo vivo-- o in vivo -- dentro del cuerpo y, lo que es más importante, en el sitio del daño celular--", subraya Mazzoni. "Sin embargo, sigue habiendo preguntas sobre su viabilidad para reparar las células, especialmente teniendo en cuenta la compleja naturaleza del proceso biológico", añade.
Con vistas al futuro, los investigadores de este trabajo consideran que es razonable utilizar este conocimiento recién adquirido para, por ejemplo, manipular las células de la médula espinal para reemplazar las neuronas que son necesarias para el movimiento voluntario que se ven destruidas por trastornos como el ELA.
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