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Investigadores de la Universidad Northwestern, en Chicago, Illinois, Estados Unidos, han descubierto una nueva causa de la enfermedad de Parkinson: mutaciones en un gen llamado TMEM230. Este parece ser el tercer gen definitivamente relacionado con casos confirmados de este trastorno del movimiento.
En un estudio publicado en 'Nature Genetics', los científicos proporcionaron pruebas de mutaciones de TMEM230 en pacientes con enfermedad de Parkinson tanto de América del Norte como de Asia. También demostraron que el gen es responsable de producir una proteína implicada en el empaquetado del neurotransmisor dopamina en las neuronas. La pérdida de neuronas productoras de dopamina es una característica del Parkinson.
Tomados en conjunto, los resultados de la investigación proporcionan nuevas pistas para explicar cómo se desarrolla la enfermedad de Parkinson en el cerebro. Esas pistas pueden aportar luz a la hora de diseñar futuras terapias para el trastorno, que en la actualidad no tiene cura y sólo se conocen unas pocas causas.
"Investigaciones anteriores han relacionado la enfermedad de Parkinson con varios factores en el ambiente, pero las únicas causas directas que se saben son genéticas --dice el investigador principal, Teepu Siddique, profesor en la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern--. Se han señalado muchos genes que causan la enfermedad de Parkinson, pero no han sido validados. Demostramos que las mutaciones en este nuevo gen conducen a casos de la enfermedad probados patológicamente y clínicamente".
Se cree que alrededor del 15 por ciento de los casos de enfermedad de Parkinson son causados por la genética, principalmente por mutaciones en dos genes llamados SNCA y LRRK2. Siddique subraya que otros genes sólo se han asociado con características de parkinsonismo, un término general para definir los trastornos neurológicos con síntomas motores.
CODIFICA UNA PROTEÍNA PRESENTE EN LAS VESÍCULAS SINÁPTICAS
La evidencia del equipo de Northwestern de que las mutaciones en TMEM230 conducen a la enfermedad de Parkinson es el resultado de 20 años de investigación llevados a cabo con colaboradores de todo el mundo. El proyecto comenzó en 1996, cuando Siddique y primer autor del estudio, Han Xiang-Deng, comenzaron a investigar a una familia con 15 miembros que tenían síntomas típicos de la enfermedad de Parkinson.
A partir de muestras de ADN proporcionadas por el co-autor Ali Rajput, de la Universidad de Saskatchewan, en Canadá, Siddique y Deng llevaron a cabo análisis de todo el genoma en 65 de los miembros de la familia, incluyendo 13 con la enfermedad, con la esperanza de encontrar una mutación común que pudiera explicar la prevalencia. Así, consiguieron reducir la búsqueda a una pequeña región del ADN en el cromosoma 20 que contenía 141 genes conocidos.
Mediante el uso de toda la tecnología de secuenciación del exoma, compararon las variaciones de ADN, las diferencias genéticas en un miembro de la familia sana con las de cuatro miembros de la familia con la enfermedad. Los científicos encontraron más de 90.000 variantes antes de finalmente identificar TMEM230 como el gen con la mutación causante del trastorno.
"Era un gen totalmente nuevo. No sabíamos su función --destaca Deng--. Así que hicimos una serie de estudios para averiguar dónde se encuentra la proteína codificada por este gen y qué hace". Los científicos descubrieron que TMEM230 codifica una proteína que se extiende a través de la membrana de diminutos sacos dentro de las neuronas llamados vesículas sinápticas, que almacenan neurotransmisores antes de ser liberados de una célula a otra.
"Los tratamientos sintomáticos actuales para la enfermedad de Parkinson aumentan la dopamina, un neurotransmisor que es liberado por estas vesículas sinápticas a las células que se proyectan en diferentes partes del cerebro que controlan la actividad motora, el estado de ánimo y muchos otros sistemas de órganos afectados por la enfermedad", describe Siddique. Los investigadores tienen la hipótesis de que la proteína está implicada en el movimiento de estas vesículas.
"Creemos que los defectos en el movimiento de las vesículas son un mecanismo clave de la enfermedad de Parkinson, no sólo para los casos con esta mutación, sino una vía común para la mayoría de los casos. Los tres genes autenticados se concentran en las vesículas sinápticas --detalla Deng--. Nuestros nuevos resultados sugieren que la normalización del tráfico de las vesículas sinápticas puede ser una estrategia para el futuro desarrollo terapéutico. Podemos desarrollar fármacos para promover esta vía crítica".
Es importante destacar que el equipo de investigación también encontró mutaciones en el gen TMEM230 en los casos de la enfermedad de Parkinson en familias adicionales en América del Norte y China. Se verificó que estos pacientes tenían ambas características clínicas de la enfermedad (síntomas como temblores, lentitud de movimientos y rigidez), así como evidencia patológica en el cerebro (pérdida de neuronas de dopamina y acumulaciones anormales de proteínas dentro de las neuronas supervivientes).
"Este gen particular que causa la enfermedad de Parkinson no se limita sólo a una población en América del Norte --agrega Siddique--. Es en todo el mundo, se encuentra en muy diferentes condiciones étnicas y ambientales. Estas mutaciones son muy fuertes". En futuras investigaciones, Siddique y Deng planean explorar cómo mutaciones en TMEM230 generan la enfermedad utilizando modelos de ratón.
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