Las células del sistema inmunológico llamadas macrófagos desempeñan un papel inesperado en la complicada conexión entre la obesidad y el cáncer, según ha descubierto un equipo de investigación dirigido por el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos), en un trabajo publicado en ‘Nature’.
La obesidad aumenta la frecuencia de macrófagos en los tumores e induce su expresión de la proteína del punto de control inmunológico PD-1, un objetivo de las inmunoterapias contra el cáncer.
Los hallazgos, proporcionan una explicación mecanicista de cómo la obesidad puede contribuir tanto al aumento del riesgo de cáncer como a la mejora de las respuestas a la inmunoterapia. También pueden sugerir estrategias para mejorar la inmunoterapia y para identificar a los pacientes que responderán mejor a dichos tratamientos.
"La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable de cáncer, sólo detrás del tabaquismo, y las personas obesas tienen un mayor riesgo de sufrir peores resultados.
Pero también pueden responder mejor a la inmunoterapia", afirma Jeffrey Rathmell, profesor de inmunobiología Cornelius Vanderbilt y director del Centro Vanderbilt de Inmunobiología. "¿Cómo es que puede haber un resultado peor por un lado y un resultado mejor por otro? Ésa es una pregunta interesante".
La becaria postdoctoral Jackie Bader, dirigió los estudios para examinar la influencia de la obesidad en el cáncer y explorar esta "paradoja de la obesidad": que la obesidad puede contribuir a la progresión del cáncer pero también mejorar la respuesta a la inmunoterapia.
En un modelo de ratón, los investigadores encontraron diferencias sorprendentes entre los macrófagos aislados de tumores en ratones obesos y delgados. Si bien la proteína PD-1 es un objetivo de inmunoterapia que normalmente se cree que actúa sobre las células T, descubrieron que los macrófagos en tumores de ratones obesos expresaban niveles más altos de PD-1, y que PD-1 actuaba directamente sobre los macrófagos para suprimir su función.
En muestras de tumores de pacientes con cáncer de riñón, los investigadores también encontraron macrófagos que expresan PD-1, y en biopsias de tumores endometriales humanos de pacientes antes y después de una pérdida de peso del 10%, mostraron que la expresión de PD-1 en macrófagos asociados a tumores disminuyó después pérdida de peso. "Fuimos muy afortunados de contar con colaboradores que nos proporcionaron muestras de los mismos pacientes antes y después de la pérdida de peso, lo que reforzó los hallazgos de nuestros modelos de ratón", puntualiza Bader.
El bloqueo de PD-1 con un fármaco de inmunoterapia en los modelos de ratón aumentó la actividad de los macrófagos asociados a tumores, incluida su capacidad para estimular las células T.
Los estudios de inmunoterapia contra el cáncer se han centrado en gran medida en las células T, porque son las células inmunitarias que pueden matar las células cancerosas, dijeron Bader y Rathmell. Pero los macrófagos desempeñan un papel importante al influir en lo que hacen las células T.
"Siempre he sido el 'equipo de macrófagos'", bromea Bader. "Se piensa que los macrófagos son como un camión de basura: limpian el desorden. Pero tienen un enorme espectro de actividad para mejorar la respuesta inmune y son más plásticas y manipulables que otras células inmunes, lo que las hace realmente interesantes".La presencia de más macrófagos que expresan PD-1 en tumores en un entorno obeso proporciona una explicación mecanicista para la paradoja de la obesidad.
El aumento de la expresión de PD-1 suprime la vigilancia inmunitaria de los macrófagos y, posteriormente, suprime las células T asesinas, lo que permite que los tumores crezcan (el mayor riesgo de cáncer de la obesidad). El bloqueo de PD-1 con inmunoterapia permite que actúe un mayor número de macrófagos que expresan PD-1 (la respuesta mejorada a la inmunoterapia).Actualmente, los inhibidores de puntos de control inmunitarios funcionan sólo en entre el 20% y el 30% de los pacientes. "Claramente queremos encontrar maneras de hacer que las inmunoterapias funcionen mejor, y en el entorno de la obesidad, naturalmente funcionan mejor", dijo Rathmell. "Comprender cómo funcionan biológicamente estos procesos puede darnos pistas sobre cómo mejorar la inmunoterapia en general".
Los hallazgos también sugieren que examinar los niveles de macrófagos tumorales que expresan PD-1 puede ayudar a identificar pacientes que responderán mejor a la inmunoterapia. "Podría ser que cuanto mayor sea la proporción de macrófagos que expresan PD-1 que tenga un tumor, mejor será la respuesta a la inmunoterapia", finaliza Rathmell.
