Tras un revés tras otro en la investigación farmacológica en alzhéimer, por fin un medicamento ha obtenido resultados claros de eficacia clínica. Biogen y Eisai anunciaron a finales de septiembre que su anticuerpo monoclonal lecanemab ha superado todos los objetivos primarios y secundarios del ensayo de fase III Clarity AD.
Este tratamiento inmunoterápico, diseñado para limpiar los depósitos cerebrales de beta-amiloide, aspira a convertirse en la primera terapia inequívocamente modificadora del alzhéimer, tras el controvertido precedente de aducanumab.
La sucesión de ensayos clínicos fallidos con inmunoterapias frente al beta-amiloide había despertado muchas dudas sobre la validez de la investigación contra esta diana para hallar tratamientos eficaces. La industria farmacéutica y los gobiernos han enterrado cantidades millonarias de dinero en decenas de proyectos que nunca han llegado al mercado. Algunas compañías, como Pfizer, tiraron la toalla y eliminaron el alzhéimer de sus áreas de I+D.
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Ante este panorama era de esperar el revuelo que se ha originado con la publicación de los primeros resultados de la fase III de lecanemab. El estudio Clarity AD, que incluyó a casi 1.800 pacientes con alzhéimer en etapas tempranas, apunta que el fármaco es capaz de modificar el curso de la enfermedad al demostrar una reducción del 27% en la progresión del deterioro clínico a los 18 meses frente a placebo en la escala de valoración clínica de la demencia CDR-SB.
Los resultados del ensayo son "muy esperanzadores", coinciden Juan Fortea, coordinador del Grupo de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y director de la Unidad de Memoria del Hospital Sant Pau, y Xavier Morató, director adjunto de Ensayos Clínicos del Ace Alzheimer Center Barcelona. Ambos conocen el fármaco de cerca porque sus centros han participado en el estudio de fase III.
UN CAMBIO DE PARADIGMA EN EL ALZHÉIMER: DETECCIÓN PRECOZ Y TRATAMIENTO TEMPRANO
Fortea califica de "cambio de paradigma" y "revolucionario" el anuncio de las compañías: "El alzhéimer parecía invencible, llevamos veinte años de fracasos continuados. El hecho de poder modificar el curso de la enfermedad tiene una importancia radical, que nos llena de esperanza".
"Con la escasa inversión en ensayos de alzhéimer en comparación con otras patologías, estamos demostrando que podemos tener éxito: que estamos empezando a juntas las piezas del puzzle", observa Morató. "Lecanemab es el primer anticuerpo monoclonal dirigido a eliminar la proteína amiloide acumulada en el cerebro con beneficios clínicos claros. Es una gran noticia para el mundo del alzhéimer, y su aprobación tendrá un alto impacto en la investigación y en los sistemas de salud. Pero además, revela el papel clave del diagnóstico precoz, puesto que permitirá tratar a personas en fases iniciales de la enfermedad".
Con todo, la eficacia del fármaco es "modesta", en palabras de Fortea. Alerta que ese porcentaje del 27% de ralentización es una media, habrá pacientes en los que el efecto sea mayor y en otros más pequeño. "Las familias por desgracia seguirán notando un empeoramiento. Pero igual que ahora hay pacientes que se deterioran en pocos años y otros tardan mucho más sin que sepamos por qué, este fármaco lo que hará será ralentizar la caída".
Por ahora la única información disponible del ensayo clínico Clarity AD aparece recogida en una nota de prensa corporativa. El experto de la SEN advierte de que dada la trascendencia social y económica del alzhéimer, las compañías están obligadas a ir publicando resultados a medida que se conocen para evitar un tráfico de información privilegiada de cara a los accionistas. Se espera que los resultados completos se publiquen coincidiendo con el 15 congreso sobre ensayos clínicos en alzhéimer (CTAD, por sus siglas en inglés), que se celebra en San Francisco entre el 29 de noviembre y el 2 de diciembre.
La ampliación de los resultados puede aportar luz sobre el efecto de lecanemab en diferentes subgrupos, como los pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia, o entre portadores o no del genotipo ApoE 4. Así como sobre la frecuencia de efectos adversos en los grupos de riesgo, como los portadores de ApoE 4, y la correlación de los cambios clínicos con los biomarcadores de alzhéimer, apunta Morató. "Faltará por evaluar el efecto a largo plazo de estos medicamentos en la evolución de la enfermedad", advierte.
BETA-AMILOIDE, LA REDUCCIÓN DE UNO DE LOS SÍNTOMAS
La información que se conoce sobre este anticuerpo monoclonal sugiere una vez más una ralentización del deterioro cognitivo asociado a la disminución del beta-amiloide en el cerebro.
"Este efecto ya no debería considerarse sorprendente, porque es consistente con los resultados y el tamaño del efecto observado en otros ensayos de anticuerpos monoclonales, como el Emerge con aducanumab o el estudio Trailblazer para donanemab", aclara Morató. "Estamos viendo datos convergentes que muestran que una reducción significativa de la placa de beta-amiloide en el cerebro puede retrasar el deterioro clínico en la etapa temprana de esta demencia".
Por otra parte, el experto del Ace Alzheimer Center añade que será interesante conocer los resultados que se desprendan del ensayo Ahead 3-45 en prevención secundaria con lecanemab en población presintomática con presencia de acumulación de esta proteína amiloide en el cerebro.
ASÍ SERÁ LA COMERCIALIZACIÓN DE LOS NUEVOS FÁRMACOS EN 2023
Lecanemab podría llegar al mercado en 2023. La FDA concedió en julio el estatus de revisión prioritaria y se espera su decisión en enero. Además, está previsto que se presente la solicitud para su aprobación tradicional a la FDA a finales de marzo, y en paralelo, y se envíe el dossier a las agencias europea y japonesa.
No es el único anticuerpo anti-amiloide en fases avanzadas de desarrollo. La FDA también ha aceptado la revisión acelerada de donanemab (Eli Lilly), cuya decisión podría tomarse en febrero. Mientras que a finales de año se esperan los resultados de fase III de gantenerumab, de Roche.
"Lo esperable, por el conjunto de datos de los que disponemos, es que donanemab y gantenerumab demuestren eficacias modestas del mismo orden que lecanemab, de entre el 20% y el 40% de ralentización de la progresión", comprende el experto de la Sociedad Española de Neurología.
No se prevén por tanto grandes diferencias en el efecto que puedan tener. Sin embargo, en cuanto a la vía de administración, gantenerumab presenta la ventaja de la formulación subcutánea frente a la endovenosa de lecanemab y donanemab.
"Los costes asociados a la administración endovenosa no tienen nada que ver con la subcutánea, ya que implica que el tratamiento se tenga que aplicar en un hospital de día, y eso aumenta los problemas logísticos", advierte Fortea. "Pero ya se está trabajando intensamente en formulaciones subcutáneas, y es previsible que para cuando estos medicamentos lleguen a España, tengan los ensayos de bioequivalencia, que son mucho más rápidos y sencillos de llevar a cabo que los de eficacia".
La vía inyectable de los nuevos fármacos para el alzhéimer solo es un signo más de que el tratamiento de la enfermedad irá ganando en complejidad. A corto plazo, Morató ve plausible disponer de diferentes biológicos anti-amiloide que en función de los resultados de los ensayos clínicos podrían aplicarse en fases prodrómicas de la enfermedad.
"Además de iniciar los tratamientos en estadios cada vez más iniciales, veremos un cambio de rumbo hacia medicina de precisión", anuncia Morató. "Ya se están desarrollando moléculas para población con un perfil genético específico, como los pacientes ApoE 4/4 o con citoquinas pro-inflamatorias elevadas".
ADUCANUMAB, EL FÁRMACO QUE SE 'APROBÓ' EN EEUU, PERO SE RECHAZÓ EN EUROPA
Lo que sí está claro es que si se confirma que lecanemab ha alcanzado todos los objetivos del Clarity-AD, su camino hasta la aprobación regulatoria será mucho más sencillo que el que tuvo que sortear aducanumab, también de Biogen y Eisai.
Las compañías habían interrumpido prematuramente dos ensayos de fase III al prever que fracasarían. Pero un reanálisis posterior determinó un efecto clínico positivo en uno de los estudios (una ralentización estadísticamente significativa del deterioro clínico, estimada entre el 25% y el 30%) que no se corroboró en el segundo. Aun así, la agencia estadounidense FDA dio luz verde al fármaco por la vía acelerada basando su decisión en el efecto sobre el beta-amiloide, aunque la europea EMA lo rechazó.
Los datos contradictorios de eficacia y "la elevada presencia del 40% de ARIA (siglas en inglés de anomalías asociadas a la imagen, entre las que se incluyen edemas y hemorragias cerebrales) generó dudas sobre su balance beneficio-riesgo", recuerda Morató.
Sin embargo, cuando la FDA adoptó la controvertida decisión de aprobar el fármaco en junio del año pasado, estaba teniendo "una visión amplia" del papel que pueden tener estos medicamentos, interpreta la revista Nature. La agencia señaló que aducanumab era el primer tratamiento en actuar frente a la causa biológica de la enfermedad, y consideró "razonablemente probable" que su efecto sobre el beta-amiloide se corresponda con una ralentización del deterioro clínico.
Pese a las muchas voces en contra de la decisión, durante los meses siguientes surgieron nuevos datos que demostraban una tendencia hacia una modesta desaceleración del deterioro cognitivo a medida que se eliminaba beta-amiloide y se reducían los niveles de otros biomarcadores de progresión de la enfermedad de alzhéimer, como la acumulación de tau.
Más tarde, ese año, la agencia concedió a gantenerumab, lecanemab y donanemab la designación de revisión acelerada. Como aducanumab, los tres habían demostrado su acción frente al beta-amiloide en los primeros ensayos.
"De la experiencia de aducanumab se pueden extraer muchas lecciones, desde cómo llevar a cabo ensayos clínicos y analizarlos a múltiples niveles", reflexiona Fortea. El neurólogo se muestra "convencido" de que si la compañía pudiera volver atrás, no habría detenido prematuramente los ensayos de fase III. "Vistos los resultados de lecanemab, tal vez hubieran salido inequívocamente positivos. Nunca se sabrá, pero es una hipótesis perfectamente plausible".
En Estados Unidos la trayectoria comercial del fármaco ha sido mucho más corta de lo que se esperaba y ha marcado un precedente para otros anticuerpos monoclonales que puedan aprobarse por la vía acelerada. Morató explica que en Estados Unidos hay seis millones de estadounidenses con alzhéimer, y el costo anual promedio de estos medicamentos biológicos se ha estimado en unos 56.000 dólares anuales, a los que hay que sumar los asociados a la vía endovenosa, seguimiento clínico y neuroimagen.
Desde abril de este año el programa federal de cobertura sanitaria Medicare decidió dejar de financiar los anticuerpos monoclonales para alzhéimer si han obtenido una aprobación regulatoria por la vía acelerada y no la tradicional. En este sentido, Medicare únicamente cubre el tratamiento con aducanumab para participantes de ensayos clínicos u otros estudios respaldados por el Gobierno.
UN NUEVO FÁRMACO, NUEVAS EXIGENCIAS PARA EL SISTEMA SANITARIO
La posible llegada a la clínica de lecanemab tendrá un alto coste económico para los sistemas sanitarios como el español, más allá del precio del medicamento y la alta prevalencia de la enfermedad: solo en España se estima que hay alrededor de un millón de pacientes con alzhéimer.
A la factura farmacéutica habrá que sumar los costes asociados a la detección temprana de la demencia, la administración de los fármacos endovenosos y la monitorización de los tratamientos.
"Se abre una nueva forma de tratar el alzhéimer con unos cambios radicales, de una profundidad tan grande que pondrán en jaque al sistema sanitario en su conjunto", advierte el portavoz de la Sociedad Española de Neurología (SEN).
Precisamente por su enorme impacto socioeconómico, Fortea afirma que esos nuevos medicamentos están siendo objeto de un gran escrutinio: "El alzhéimer no es una enfermedad rara en la que se ha conseguido una pequeña mejora. Estamos ante una epidemia estructural del siglo XXI, y cualquier cambio trae consigo un incremento de costes y unas implicaciones tan importantes que obligan a vigilar todos los procesos y hacerse con total transparencia".
Entre los muchos retos de la disponibilidad de estos biológicos, el experto del Ace Alzheimer Center Barcelona, destaca la identificación de los pacientes en fases iniciales de la demencia y el seguimiento y detección por neuroimagen de sus efectos adversos característicos, como son los edemas y hemorragias cerebrales y otras anormalidades conocidos con el acrónimo de ARIA (del inglés, amyloid-related imaging abnormality).
Dado que son fármacos para las fases iniciales de la demencia, obligan a hacer un esfuerzo mayor en la detección. Fortea explica que las herramientas para adelantar los diagnósticos incluso antes de la aparición de los síntomas existen, pero hasta ahora se hacía un uso limitado de ellas. "Tenemos buenos test neuropsicológicos y además buenos biomarcadores en PET y líquido cefalorraquídeo, y llevamos años pidiendo que se generalice su uso, pero hasta ahora muy pocos pacientes que se benefician".
El desarrollo y posible llegada de tratamientos modificadores de la enfermedad está impulsando el campo del diagnóstico. Según Pascual Sánchez Juan, también de la SEN, se está trabajando en técnicas ultrasensibles para la detección de biomarcadores de sangre, test cognitivos digitales y la caracterización cada vez más completa del riesgo genético.
Todo lo anterior, sumado a las técnicas de inteligencia artificial, "permite pensar en un diagnóstico mucho más preciso en sujetos sintomáticos, e incluso a una estratificación de riesgo en fases presintomáticas, especialmente útil en poblaciones consideradas de riesgo, como individuos con alta carga de antecedentes familiares o diabéticos".
La disponibilidad de herramientas diagnósticas más accesibles, como las digitales o los biomarcadores plasmáticos, puede "ayudar a contener lo que esperamos que sea una ola de nuevos pacientes", advierte Fortea,
En consecuencia, es previsible que aumenten los diagnósticos. "Parte del nihilismo que rodeaba la demencia va a desaparecer", comprende. "Si se dispone de un tratamiento que puede frenar la enfermedad los pacientes y sus familiares van a tener una actitud mucho más proactiva y no van a mirar hacia otro lado ante los primeros signos de la demencia".
Aunque actualmente se están desarrollando estudios para la administración de estos anticuerpos monoclonales por vía subcutánea, lecanemab tal como se está desarrollando en los ensayos clínicos es un medicamento endovenoso que se administra cada dos semanas durante 18 meses. Los especialistas señalan que precisa un hospital de día, un servicio de Farmacia Hospitalaria que lo prepare y un equipo de enfermería que lo administre y tenga al paciente en observación.
Mientras el sistema sanitario no esté preparado, Fortea comprende que el mensaje que hay que transmitir a los pacientes y sus familiares es que "hoy por hoy lecanemab es un medicamento del futuro para pacientes del futuro".
Adaptar las infraestructuras, comprende, será un trabajo que habrá que acometer centro a centro. "No será lo mismo en mi hospital, que llevamos muchos años trabajando en biomarcadores, que en otro sin experiencia y que tenga que empezar de cero. Hay que empezar a analizar el punto de partida de cada uno y aprovechar el tiempo hasta que llegue el fármaco. No tiene sentido pensar que estará disponible en dos años y cuando llegue el momento no poder darlo por no estar preparado".
El seguimiento de los pacientes por neuroimagen supone una dificultad añadida. "Cualquier persona que reciba este fármaco se tiene someter a tres resonancias anuales. Sabemos lo difícil que es conseguir una resonancia y las listas de espera que hay. Probablemente habrá que poner más medios y poner resonancias no es algo que se haga en dos meses", alerta Fortea.
Mientras los anticuerpos monoclonales llegan o no a Europa, Fortea aplaude el trabajo de la Asociación de Alzhéimer de Estados Unidos, que periódicamente ha estado actualizando sus recomendaciones de uso sobre aducanumab, el primero de estos biológicos disponible. Seguro que su trabajo servirá de guía con los que estén por venir.
