Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y del Instituto de Medicina Genómica Infantil Rady, de Estados Unidos, en colaboración con un consorcio internacional de más de 20 hospitales infantiles de todo el mundo, han realizado un importante avance en la comprensión de las causas genéticas de malformaciones del desarrollo cortical (MDC), probables causantes del 20% de casos de epilepsia infantil que no responden al tratamiento, según publican en la revista 'Nature Genetics'.
La epilepsia afecta al 4% de la población y es uno de los trastornos cerebrales más frecuentes en los niños. La medicina moderna puede prevenir la mayoría de las recurrencias convulsivas, pero aproximadamente el 20% de los pacientes no responden al tratamiento.
En estos casos, la razón puede estar en parches de tejido cerebral dañado o anormal conocidos como malformaciones del desarrollo cortical (MDC), que dan lugar a un grupo diverso de trastornos del neurodesarrollo. La resección quirúrgica o extirpación del parche puede curar las crisis, y la cirugía de la epilepsia para mejorar los resultados neurológicos es ahora una parte clave del armamento médico moderno, pero la causa de los parches ha seguido siendo en gran medida un misterio.
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Los miembros del Consorcio de Neurogenética de la Displasia Cortical Focal investigaron 283 resecciones cerebrales de niños de diversos tipos de MCD, con el consentimiento de los padres, en busca de posibles causas genéticas. Dado que la mayor parte del tejido cerebral de estos niños es normal, los científicos se centraron en las mutaciones presentes en un pequeño subconjunto de células cerebrales, un fenómeno denominado mosaicismo somático genético.
"Ha sido un viaje de una década que ha reunido a especialistas de todo el mundo para reclutar pacientes para este estudio --explica el doctor Joseph Gleeson, autor principal del estudio, Catedrático Rady de Neurociencia de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y director de investigación en neurociencia del Instituto de Medicina Genómica Infantil Rady--. Hasta hace poco, la mayoría de los hospitales no estudiaban el tejido cerebral resecado en busca de causas genéticas. El consorcio organizó un biobanco para almacenar tejido con el fin de realizar análisis de mosaicismo de alto rendimiento".
Las investigaciones previas de Gleeson y sus colegas habían demostrado que el mosaicismo somático genético en la vía de señalización mTOR era un factor contribuyente, destaca el co-primer autor Changuk Chung, becario postdoctoral en el laboratorio de Gleeson.
"Pero la mayoría de los pacientes permanecen sin diagnosticar, lo que dificulta el tratamiento --prosigue--. Buscamos mutaciones ocultas, detectables sólo ampliando enormemente el tamaño de la cohorte y mejorando los métodos para que los resultados fueran significativos. Colaboramos para resolver cuellos de botella técnicos y logísticos. Las piezas encajaron, pero tardamos 10 años".
El equipo llevó a cabo un descubrimiento genómico intensivo utilizando algoritmos de mosaico somático de última generación desarrollados por la Red de Mosaicismo Somático Cerebral patrocinada por los Institutos Nacionales de la Salud, de la que es miembro la UC San Diego.
"Hicimos todo lo posible por detectar mutaciones en tan sólo el 1% de las células --explica la coautora Xiaoxu Yang, doctora y becaria postdoctoral en el laboratorio de Gleeson--. Al principio fracasamos. Para resolver estos problemas, necesitábamos desarrollar métodos novedosos de inteligencia artificial para superar las barreras de sensibilidad y especificidad".
Finalmente, el equipo identificó 69 genes diferentes portadores de mutaciones somáticas cerebrales, la mayoría de los cuales nunca se habían descrito previamente en las malformaciones del desarrollo cortical.
"Podemos establecer paralelismos con el campo del cáncer porque estas mutaciones alteran la función celular y deben ser resecadas --afirma Chung, coautor del estudio--. Sin embargo, a diferencia de las células cancerosas, las células cerebrales en su mayoría no se dividen, por lo que estas células se comportan mal estimulando los ataques epilépticos. La pregunta que surgió fue si las mutaciones genéticas recién encontradas eran suficientes para causar las malformaciones del desarrollo cortical".
Según Gleeson, los científicos descubrieron que los genes convergían en la señalización del calcio, la expresión génica y las funciones sinápticas, y señalan que cuando las mutaciones se introdujeron en un modelo de ratón, se observaron anomalías similares a las observadas en los pacientes. Los autores del estudio sugieren que los hallazgos podrían utilizarse para mejorar el diagnóstico y desarrollar curas para las malformaciones del desarrollo cortical.
"Los genes MDC presentes en los cerebros de los pacientes han demostrado desempeñar funciones críticas durante el desarrollo cortical --explica Gleeson--. Estos hallazgos podrían conducir a nuevas clasificaciones moleculares para las MCD y, en última instancia, a terapias personalizadas para la epilepsia".
