Investigadores de las universidades de Rutgers y Emory, en Estados Unidos, han obtenido información sobre cómo se desarrolla la esquizofrenia mediante el estudio del factor de riesgo genético más conocido, según publican en la revista 'Science Advances'.
La ausencia de una pequeña porción del cromosoma 3, conocida como síndrome de deleción 3q29, multiplica por 40 el riesgo de padecer esquizofrenia. Los investigadores han analizado ahora patrones coincidentes de alteración de la actividad génica en dos modelos del síndrome de deleción 3q29, que incluyen ratones en los que se ha manipulado la deleción mediante CRIPSR y organoides cerebrales humanos, o cultivos de tejidos tridimensionales utilizados para estudiar la enfermedad.
Estos dos sistemas presentan alteraciones de la función mitocondrial. Esta disfunción puede causar déficits energéticos en el cerebro y provocar síntomas y trastornos psiquiátricos.
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"Nuestros datos apoyan firmemente la hipótesis de que la desregulación mitocondrial contribuye al desarrollo de la esquizofrenia --afirma Jennifer Mulle, profesora asociada de Psiquiatría, Neurociencia y Biología Celular de la Facultad de Medicina Robert Wood Johnson de Rutgers y coautora del estudio--. La interacción entre la dinámica mitocondrial y la maduración neuronal es un área importante para un estudio adicional detallado y riguroso".
Mulle, miembro del Centro de Biotecnología y Medicina Avanzadas de Rutgers, y sus colegas demostraron por primera vez en 2010 que la deleción 3q29 era un factor de riesgo de esquizofrenia.
Los hallazgos convergen con los trabajos sobre otro factor de riesgo genético de la esquizofrenia, el síndrome de deleción 22q11 (o síndrome de DiGeorge), en el que también se ha descubierto una alteración de la función mitocondrial.
"En el caso de las variantes genéticas asociadas a la esquizofrenia, queremos comprender la patología primaria a nivel celular --afirma Ryan Purcell, profesor adjunto de Biología Celular en la Facultad de Medicina de la Universidad Emory y coautor principal del estudio--. Esto nos da un punto de apoyo, que puede ayudar a cortar a través de la complejidad poligénica de la esquizofrenia y comprender mejor la neurobiología".
Aproximadamente una de cada 30.000 personas nace con el síndrome de deleción 3q29. Además de aumentar el riesgo de esquizofrenia, la deleción 3q29 puede incluir discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista y defectos cardíacos congénitos.
El efecto de la deleción 3q29 en el riesgo de esquizofrenia es mayor que el de cualquier variante genética conocida, pero aún se están desentrañando las contribuciones de los genes individuales dentro de la deleción.
El hallazgo de que varias deleciones cromosómicas asociadas a la esquizofrenia afectan a las mitocondrias va en contra de la expectativa de que tales mutaciones deberían alterar las proteínas de las sinapsis que conectan las neuronas. Sin embargo, las mitocondrias son fundamentales para el funcionamiento de las sinapsis, que consumen mucha energía, por lo que estos modelos podrían no entrar en conflicto.
También fue sorprendente que las células 3q29 tuvieran mitocondrias que funcionaban mal porque sólo uno de los 22 genes de la deleción parece codificar una proteína localizada en las mitocondrias. Sin embargo, ese gen u otros del intervalo podrían regular la producción o importación de proteínas mitocondriales, señalaron los investigadores.
Las mitocondrias, que se encuentran en todas las células, producen energía a partir de azúcar o grasa. A veces este proceso es aeróbico (se realiza con oxígeno adicional procedente del aire inhalado) y otras veces anaeróbico (se realiza sin oxígeno).
Como resultado de la alteración de la función mitocondrial, las células 3q29 carecen de flexibilidad metabólica, lo que significa que sus mitocondrias tienen dificultades para adaptarse a los cambios en las fuentes de energía. Esto puede interferir en el desarrollo neuronal, ya que las neuronas en proceso de maduración necesitan pasar a depender de la producción de energía aeróbica a medida que se diferencian.
Los resultados ilustran cómo la deleción 3q29 afecta a todo el organismo, no sólo al cerebro: Los efectos sobre las mitocondrias se observan tanto en las células renales como en las cerebrales. Los individuos con síndrome de deleción 3q29 también tienden a ser de menor tamaño, posiblemente debido a la alteración del metabolismo de las grasas.
"Con el tiempo, queremos entender qué cambios celulares como éstos están relacionados con resultados clínicos específicos, lo que podría ayudar a diseñar estrategias terapéuticas más eficaces", afirma Purcell.
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