Investigadores de la Universidad de California en Davis (Estados Unidos) han desarrollado una nueva droga que promueve la neuroplasticidad, estrechamente relacionada con el LSD, y que aprovecha el poder terapéutico del psicodélico con un potencial alucinógeno reducido.
La investigación, publicada en las 'Actas de la Academia Nacional de Ciencias', destaca el potencial del nuevo fármaco como opción de tratamiento para afecciones como la esquizofrenia, en las que no se recetan psicodélicos por razones de seguridad.
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El compuesto también podría ser útil para el tratamiento de otras enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas caracterizadas por pérdida sináptica y atrofia cerebral.
Para diseñar la droga, denominada JRT, los investigadores invirtieron la posición de tan solo dos átomos en la estructura molecular del LSD. Esta inversión química redujo el potencial alucinógeno de la JRT, a la vez que conservó sus propiedades neuroterapéuticas, incluyendo su capacidad para estimular el crecimiento neuronal y reparar las conexiones neuronales dañadas, que suelen observarse en el cerebro de personas con enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas.
"Básicamente, lo que hicimos aquí fue una rotación de neumáticos", expone el autor correspondiente David E. Olson, director del Instituto de Psicodélicos y Neuroterapéutica y profesor de química, bioquímica y medicina molecular en UC Davis. "Con solo transponer dos átomos en el LSD, mejoramos significativamente el perfil de selectividad de la JRT y redujimos su potencial alucinógeno".
La JRT exhibió poderosos efectos neuroplásticos y mejoró medidas en ratones relevantes para los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, sin exacerbar los comportamientos y la expresión genética asociados con la psicosis.
"Nadie quiere realmente administrar una molécula alucinógena como el LSD a un paciente con esquizofrenia", puntualiza Olson, cofundador y director de innovación de Delix Therapeutics, empresa que busca comercializar neuroplastógenos.
"El desarrollo de la JRT demuestra que podemos usar psicodélicos como el LSD como punto de partida para crear mejores medicamentos. Podríamos crear medicamentos que se puedan usar en pacientes donde el consumo de psicodélicos está prohibido".
Olson advierte que su equipo tardó casi cinco años en completar el proceso de síntesis de 12 pasos para producir JRT. La molécula recibió su nombre en honor a Jeremy R. Tuck, exalumno de posgrado del laboratorio de Olson, quien fue el primero en sintetizarla y es coautor principal del estudio junto con Lee E. Dunlap, otro exalumno de posgrado del laboratorio de Olson.
Tras la exitosa síntesis de JRT, los investigadores llevaron a cabo una batería de ensayos celulares y en ratones que demostraron los efectos neuroplásticos del fármaco y un perfil de seguridad mejorado en relación con el LSD.
Los hallazgos clave incluyeron ideas como que la JRT y el LSD tienen exactamente el mismo peso molecular y forma general, pero propiedades farmacológicas distintas. Además, la JRT es muy potente y altamente selectiva para unirse a los receptores de serotonina, específicamente a los receptores 5-HT2A, cuya activación es clave para promover el crecimiento de las neuronas corticales.
Por otra parte, JRT promovió la neuroplasticidad, o el crecimiento entre las conexiones celulares en el cerebro, lo que llevó a un aumento del 46% en la densidad de espinas dendríticas y un aumento del 18% en la densidad de sinapsis en la corteza prefrontal. Asimismo, la JRT no produjo comportamientos alucinógenos que normalmente se observan cuando se administra LSD a ratones.
Por otra parte, la JRT no promovió la expresión génica asociada con la esquizofrenia. Dicha expresión génica suele amplificarse con el consumo de LSD. Asimismo, JRT produjo efectos antidepresivos robustos, siendo aproximadamente 100 veces más potente que la ketamina, el antidepresivo de acción rápida de última generación.
Asimismo, la JRT promovió la flexibilidad cognitiva y abordó con éxito los déficits en el aprendizaje inverso asociados con la esquizofrenia. Por último, la JRT tiene un potencial terapéutico extremadamente alto. Actualmente, la estamos probando en otros modelos de enfermedades, mejorando su síntesis y creando nuevos análogos de la JRT que podrían ser incluso mejores, afirmó Olson.
Olson enfatiza el potencial de la TJ para tratar los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, ya que la mayoría de los tratamientos actuales tienen efectos limitados sobre la anhedonia (la incapacidad de sentir placer) y la función cognitiva.
La clozapina es la única excepción, pero presenta efectos secundarios y no es el fármaco de primera línea para personas con esquizofrenia grave. Olson y su equipo están actualmente probando el potencial de JRT contra otras enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas.
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