Resumen:
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) para la esquizofrenia han identificado múltiples variantes de riesgo de asociación con señales robustas para la esquizofrenia. Sin embargo, estas variantes podrían explicar sólo una pequeña proporción de la heredabilidad de la esquizofrenia. Por otra parte, el tamaño del efecto de estas variantes de riesgo es relativamente pequeño (por ejemplo, la mayoría de ellas tenían razones de probabilidad [OR] menores de 1,2), lo que sugiere que las variantes de riesgo adicionales se pueden detectar al aumentar el tamaño de la muestra en el análisis. Aquí, se presenta la identificación de un importante locus de riesgo (22q13.1) para todo el genoma en la esquizofrenia, mediante la combinación de 2 estudios a gran escala de cohortes de esquizofrenia. Nuestro meta-análisis reveló que 7 polimorfismos de nucleótido individual (SNPs) en el cromosoma 22q13.1 alcanzaron el nivel de significación para todo el genoma (P <5,0 × 10-8) en muestras combinadas (un total de 38.441 personas). Entre ellos, el SNP rs6001946 tuvo la asociación más significativa con la esquizofrenia (p = 2,04 × 10-8). Curiosamente, los 7 SNPs están en gran desequilibrio de ligamiento y se localizan en el gen MKL1. El análisis de expresión mostró que el MKL1 es altamente expresado en cerebros de humanos y ratones. Además, se investigaron los vínculos funcionales entre MKL1 y las proteínas codificadas por otros genes susceptibles de esquizofrenia en toda la red humana de interacción de proteínas. Hemos encontrado que MKL1 interacciona físicamente con la GSK3B, una proteína codificada por un gen bien caracterizado susceptible de esquizofrenia. En conjunto, nuestros resultados revelaron que las variantes genéticas en MKL1 podrían conferir riesgo para la esquizofrenia. Debe ampliarse la investigación del papel del MKL1 en la patogénesis de la esquizofrenia.
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