Trabajando con ratones, cerebros humanos post mortem y personas con esquizofrenia, investigadores del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro (Japón) han descubierto que un subtipo de esquizofrenia está relacionado con niveles anormalmente altos de sulfuro de hidrógeno en el cerebro.
Los experimentos, cuyos resultados han publicado en EMBO Molecular Medicine, mostraron que esta anomalía probablemente sea el resultado de una reacción de modificación del ADN durante el desarrollo que dura toda la vida. Además de proporcionar una nueva dirección para la investigación de terapias farmacológicas, niveles más altos de lo normal de la enzima productora de sulfuro de hidrógeno pueden actuar como biomarcadores para este tipo de esquizofrenia.
Los autores explican que diagnosticar trastornos del pensamiento es más fácil cuando se puede encontrar un marcador fiable y objetivo. En el caso de la esquizofrenia, se sabe desde hace más de 30 años que está asociada a una respuesta anormal de sobresalto. Normalmente, no nos asusta tanto una explosión de ruido si una explosión más pequeña, llamada prepulso, llega un poco antes. Este fenómeno se llama inhibición prepulso (PPI) porque el pulso temprano inhibe la respuesta de sobresalto. En las personas con esquizofrenia, el PPI se reduce, lo que significa que su respuesta de sobresalto no se amortigua tanto como debería ser después del prepulso.
La prueba PPI es un buen marcador de comportamiento, y aunque no puede ayudars directamente a comprender la biología detrás de la esquizofrenia, fue el punto de partida que condujo a los descubrimientos actuales.
Los investigadores comenzaron a buscar diferencias en la expresión de proteínas entre cepas de ratones que exhiben un PPI extremadamente bajo o extremadamente alto. Finalmente, encontraron que la enzima MPST se expresaba mucho más en los cerebros de los ratones con bajo PPI que en aquellos con alto PPI.
Sabiendo que esta enzima ayuda a producir sulfuro de hidrógeno, el equipo midió los niveles de esta sustancia y descubrió que eran más elevados en los ratones con bajo PPI.
"Nadie ha pensado en un vínculo causal entre el sulfuro de hidrógeno y la esquizofrenia -apunta el líder del equipo, Takeo Toshikawa-. Una vez que descubrimos esto, tuvimos que averiguar cómo sucede y si estos hallazgos en ratones serían válidos para las personas con esquizofrenia".
Primero, para asegurarse de que MPST fuera responsable, los investigadores crearon una versión de eliminación de MPST de los ratones con bajo PPI y mostraron que su PPI era más alto que el de los ratones normales con bajo PPI. Por lo tanto, reducir la cantidad de MPST ayudó a los ratones a ser más normales.
Posteriormente, descubrieron que la expresión del gen MPST era de hecho mayor en cerebros post mortem de personas con esquizofrenia que en personas no afectadas. Los niveles de proteína MPST en estos cerebros también se correlacionaron bien con la gravedad de los síntomas premortem.
En ese momento el equipo ya tenía suficiente información para mirar la expresión de MPST como un biomarcador para la esquizofrenia. Examinaron los folículos pilosos de más de 150 personas con esquizofrenia y encontraron que la expresión del ARNm de MPST era mucho mayor que la de las personas sin esquizofrenia.
Aunque los resultados no fueron perfectos, lo que indica que el estrés por sulfuro no tiene en cuenta todos los casos de esquizofrenia, los niveles de MPST en el cabello podrían ser un buen biomarcador para la esquizofrenia antes de que aparezcan otros síntomas.
Según los autores, "se necesita un nuevo paradigma para el desarrollo de nuevos fármacos. Actualmente, alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia son resistentes a la terapia antagonista del receptor de dopamina D2. Nuestros resultados proporcionan un nuevo principio o paradigma para diseñar medicamentos, y actualmente estamos probando si inhibir la síntesis de sulfuro de hidrógeno puede aliviar los síntomas en modelos de ratones de esquizofrenia".
