El consorcio internacional SCHEMA, dirigido por investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard (EE.UU.) ha llevado a cabo un estudio genético de más de 121.000 personas, que ha permitido identificar mutaciones disruptivas de proteínas extremadamente raras en 10 genes que aumentan considerablemente el riesgo de desarrollar esquizofrenia de un individuo: en un caso, en más de 20 veces.
El segundo, realizado por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica, es el mayor estudio genético jamás ejecutado sobre la esquizofrenia, ha identificado un gran número de genes específicos que podrían desempeñar funciones importantes en el trastorno psiquiátrico y ha sido realizado por un grupo de investigadores de 45 países que analizó el ADN de 76.755 personas con esquizofrenia y 243.649 sin esquizofrenia para comprender mejor los genes y los procesos biológicos que sustentan la enfermedad.
Juntos, estos estudios subrayan una visión emergente de la esquizofrenia como una fallo en la comunicación en la sinapsis (la unión entre las neuronas) e ilustran cómo diferentes tipos de variación genética que afectan a los mismos genes pueden influir en el riesgo de diferentes trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. Los dos estudios se publican Nature.
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«Los trastornos psiquiátricos han sido una caja negra durante mucho tiempo. A diferencia de las enfermedades cardiovasculares o el cáncer, hemos tenido muy pocas pistas biológicas sobre los mecanismos de la enfermedad», señala Tarjinder Singh,del Instituto Broad.
«Identificar estos 10 genes es un momento decisivo en la investigación de la esquizofrenia porque cada uno de ellos proporciona una base sólida para iniciar la investigación biológica», reconoce Benjamin Neale, coautor del estudio SCHEMA. «Al secuenciar el ADN de miles de personas, estamos comenzando a ver exactamente qué genes son importantes. Estos descubrimientos son el punto de partida para desarrollar nuevas terapias que traten la causa raíz de esta devastadora afección».
Estos descubrimientos son el punto de partida para desarrollar nuevas terapias que traten la causa raíz de esta devastadora afección
El estudio del Consorcio de Genómica Psiquiátrica, dirigido por científicos de la Universidad de Cardiff (Reino Unido), encontró una la mayor cantidad de vínculos genéticos con la esquizofrenia vista hasta ahora en 287 regiones diferentes del genoma, el modelo de ADN del cuerpo humano.
Además, demostraron que el riesgo genético de esquizofrenia se observa en genes concentrados en las células cerebrales llamadas neuronas, pero no en ningún otro tejido o tipo de célula, lo que sugiere que el papel biológico de estas células es crucial en la esquizofrenia.
Los investigadores aseguran que este estudio aporta la información más importante hasta ahora sobre la base genética de la esquizofrenia.
«Investigaciones anteriores han mostrado asociaciones entre la esquizofrenia y muchas secuencias de ADN anónimas, pero rara vez ha sido posible vincular los hallazgos con genes específicos», señala el coautor principal, Michael O'Donovan, de la Universidad de Cardiff.
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave que comienza en la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana y en cualquier momento afecta a alrededor de una de cada 300 personas en todo el mundo.
«El presente estudio no solo incrementa el número de esas asociaciones, sino que ahora hemos podido vincular muchas de ellas a genes específicos, un paso necesario en lo que sigue siendo un viaje difícil hacia la comprensión de las causas de este trastorno y la identificación de nuevos tratamientos», asegura O’Donovan.
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave que comienza en la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana y en cualquier momento afecta a alrededor de una de cada 300 personas en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Este trabajo se trata del estudio de asociación de todo el genoma más grande hasta la fecha y en él se ha identificado un "aumento sustancial" en la cantidad de regiones genómicas asociadas con la esquizofrenia. Dentro de estas regiones, los investigadores usaron métodos avanzados para identificar 120 genes que probablemente contribuyan al trastorno.
Los investigadores incluyeron a más de 7.000 personas de ascendencia afroamericana o latina para garantizar que los avances que provienen de estudios genéticos puedan beneficiar cada vez a más personas y no solo a aquellas de ascendencias europea.
Los hallazgos también sugieren que la función neuronal anormal en la esquizofrenia afecta muchas áreas del cerebro, lo que podría explicar sus diversos síntomas
Aunque hay un gran número de variantes genéticas involucradas en la esquizofrenia, el estudio mostró que se concentran en genes expresados en neuronas, señalando a estas células como el sitio más importante de la patología.
Los hallazgos también sugieren que la función neuronal anormal en la esquizofrenia afecta muchas áreas del cerebro, lo que podría explicar sus diversos síntomas, que pueden incluir alucinaciones, delirios y problemas para pensar con claridad.
Trabajo colaborativo
Los hallazgos de SCHEMA y PGC son el fruto de un impulso de una década liderado por investigadores del Centro Stanley y casi cuatro docenas de otras instituciones en todo el mundo. Ambos proyectos tienen como objetivo recopilar y comparar el ADN de un gran número de personas con y sin esquizofrenia. Al trabajar juntos, los investigadores de PGC han creado un conjunto de datos que ahora incluye a más de 320 400 personas de colecciones de todo el mundo, incluidas personas de ascendencia europea, finlandesa, afroamericana, latina, asiática oriental y judía asquenazí.
Los dos grupos han seguido caminos complementarios en su estudio de la genética de la esquizofrenia. Desde 2009, el equipo de PGC ha realizado estudios de asociación de todo el genoma cada vez más grandes que catalogan variaciones genéticas comunes llamadas polimorfismos de un solo nucleótido (o SNP) que contribuyen al riesgo de esquizofrenia.
El Consorcio SCHEMA (SCHizophrenia Exome Meta-Analysis), que se reunió en 2017, se centra en el exoma, casi el dos por ciento del genoma que codifica las proteínas. Específicamente, el Consorcio SCHEMA buscó variantes que anularan o alteraran notablemente la capacidad de un gen para producir proteínas funcionales.
«Hay 10 años de datos representados en estos estudios», reconoce Sinéad Chapman, directora de gestión de proyectos de genética global en el Centro Stanley.
Según Singh, estos dos estudios fueron posibles porque las piezas necesarias estaban en su lugar. «Las tecnologías genómicas, la infraestructura de secuenciación, las herramientas informáticas necesarias para comprender los datos que producen, han avanzado de manera espectacular en las últimas dos décadas. La pieza más importante fue el compromiso global por parte de los miembros de PGC y SCHEMA para compartir muestras y datos entre instituciones y naciones para lograr la cantidad de personas necesarias para sacar a la luz estas raras mutaciones».
Al secuenciar exomas completos de 24.248 personas con esquizofrenia y 97 322 sin esquizofrenia, el equipo de SCHEMA identificó variantes ultra raras en 10 genes que aumentaron drásticamente el riesgo de desarrollar esquizofrenia de una persona. Estas variantes, llamadas PTV por "variantes de truncamiento de proteínas", evitan que las células produzcan la proteína funcional de longitud completa de un gen.
«En general, cualquier persona tiene aproximadamente un uno por ciento de posibilidades de desarrollar esquizofrenia en su vida -afirman los investigadores-. Pero si tienes una de estas mutaciones, se convierte en una probabilidad del 10, 20, incluso del 50%».
Sus hallazgos también insinúan 22 genes adicionales que probablemente también influyan en el riesgo de esquizofrenia, y que pueden resultar significativos después de más estudios.
Juntos, estos genes apuntan a la disfunción en la sinapsis, donde las neuronas se conectan y se comunican entre sí, como una posible causa de la esquizofrenia.
Estos genes conducirán a nuevos conocimientos, pero requerirán mucho seguimiento experimental para ver dónde podrían encajar en el rompecabezas
«Todavía no tenemos un marco bien desarrollado para comprender cómo estos genes podrían desempeñar un papel en la esquizofrenia», sostiene Mark Daly, coautor para correspondencia de SCHEMA y colaborador de PGC. «Estos genes conducirán a nuevos conocimientos, pero requerirán mucho seguimiento experimental para ver dónde podrían encajar en el rompecabezas».
Aunque es verdad que la naturaleza y el efecto de las variantes detectadas por PGC diferían en algunos aspectos de los hallazgos de SCHEMA. sin embargo, el hecho de que los hallazgos de ambos estudios converjan en grupos similares de genes y mecanismos biológicos similares sugiere que los descubrimientos genéticos están comenzando a centrarse en aspectos centrales de la biología de la esquizofrenia, y están cerca de una comprensión más amplia de los mecanismos que subyacen a la progresión de la esquizofrenia.
«Nuestra esperanza era que terminaríamos con cierta superposición en las historias que nos contaban las asociaciones de variantes comunes y raras -señala Neale-. Y vemos una superposición que apunta a una relación entre la biología sináptica y el riesgo de esquizofrenia».
Los datos de SCHEMA también arrojan luz sobre cómo los trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo pueden compartir el riesgo genético de manera más amplia. Por ejemplo, varios genes SCHEMA, incluido GRIN2A, se han relacionado previamente con afecciones del neurodesarrollo como la epilepsia, el retraso en el desarrollo y la discapacidad intelectual.
Pero al comparar sus datos con los de otros estudios a gran escala, el equipo de SCHEMA notó que las superposiciones que vieron fueron impulsadas por diferentes tipos de mutaciones: PTV para la esquizofrenia, mutaciones sin sentido (que pueden conducir a intercambios de aminoácidos que modifican la actividad de una proteína ) para las condiciones del neurodesarrollo.
«Vemos que puede surgir un espectro de consecuencias de diferentes tipos de mutaciones en los mismos genes -escribe Neale.- Tenemos mucho más que hacer y mucho más que aprender sobre lo que hacen estos genes, qué hacen las variaciones en estos genes y cuáles son realmente las consecuencias biológicas de la variación genética».
«Este punto es fundamental para obtener información sobre cómo funciona la genética en los trastornos cerebrales -agregó Daly-. Necesitamos asegurarnos de no tener una visión aislada de estos datos y, en cambio, permanecer abiertos a aprender lo que esta genética tiene para enseñarnos a través de los fenotipos».
Y, de hecho, esta perspectiva ya está dando sus frutos. En un estudio separado publicado en Nature Genetics, los miembros del Bipolar Exome Consortium internacional (BipEx), incluido Neale, informan cómo las comparaciones de los datos de SCHEMA y BipEx han ayudado a revelar PTV raros en el gen AKAP11 que aumentan el riesgo de trastorno bipolar varias veces. veces, lo que lo convierte en el factor de riesgo genético más fuerte encontrado hasta la fecha para el trastorno bipolar.
Ya se está trabajando mucho para modelar los efectos de las mutaciones SCHEMA en el laboratorio. Los investigadores también reconocen que hay muchos descubrimientos genéticos adicionales esperando ser descubiertos.
«Estos primeros 10 genes son realmente solo el comienzo del descubrimiento genético -indica Neale-. Hay pruebas bastante claras de que hay muchos más genes por descubrir usando el mismo tipo de enfoque. Pero fundamentalmente necesitamos tamaños de muestra más grandes para poder revelar esos genes adicionales».
«Pero, si tiene más piezas del rompecabezas, podría ser un poco más fácil unirlas y llegar a una visión mecanicista un poco más coherente de la esquizofrenia, y cómo podríamos comenzar a abordar esos procesos con la esperanza de mejorar la vida de los pacientes», añade.
El profesor James Walters, coautor principal del artículo y director del Centro MRC de Genética y Genómica Neuropsiquiátrica de la Universidad de Cardiff, afirma que «si bien las personas con esquizofrenia pueden recuperarse, muchas no responden bien a los tratamientos, experimentan problemas a largo plazo con su salud mental y física, así como impactos en las relaciones, la educación y el trabajo».
Walters espera que los hallazgos de este y los estudios complementarios puedan usarse para avanzar en la comprensión del trastorno y facilitar el desarrollo de tratamientos radicalmente nuevos. Sin embargo, «esos procesos a menudo no son sencillos, y se necesita mucho trabajo de otros neurocientíficos para traducir los hallazgos genéticos en una comprensión detallada de los mecanismos de la enfermedad».
«Hemos intentado durante años y años ganar este tipo de tracción en la biología de la esquizofrenia», comenta Steven Hyman, miembro del instituto Broad core y director del Centro Stanley. «Siendo realistas, llevará años traducir estos resultados en biomarcadores y tratamientos que marcarán la diferencia en la vida de las personas que padecen esta enfermedad devastadora. Pero es muy motivador tener un camino a seguir».
Este estudio ha demostrado la importancia y el poder de muestras grandes en estudios genéticos para obtener información sobre los trastornos psiquiátricos. El equipo ahora busca reclutar a más participantes de investigación y construir conjuntos de datos más grandes y diversos para avanzar aún más en nuestra comprensión de la esquizofrenia.
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