7:00 am. Södertälje (Suecia). Las máquinas se ponen en marcha para producir un nuevo medicamento contra el lupus que será distribuido a diversos países. Apenas un par de horas antes en Tokio (a las 12 del mediodía hora local), una joven que llamaremos Kaori estaba en el hospital recibiendo una dosis por vía intravenosa. Tres horas más tarde en Viena, Ilse recibirá la suya. Y como ellas, muchos otros pacientes de los 5 millones que sufren lupus en el mundo podrían verse beneficiados de este prometedor tratamiento.
El fármaco se llama anifrolumab y es comercializado como Saphnelo por AstraZeneca que, coincidiendo con el Congreso Europeo de Lupus celebrado en Estocolmo la semana pasada, invitó a algunos de los mejores especialistas en lupus de España y a EL MUNDO a visitar las instalaciones de esta planta de producción sueca, la más grande de AstraZeneca. Concretamente, el Sweden Biologics Center (SBC), donde se producen los medicamentos biológicos como este contra el lupus.
Por si alguien se imagina humo saliendo de probetas y trajín de científicos trayendo y llevando fórmulas mágicas, nada más lejos de la realidad. Imposible encontrar un escenario más aséptico, tranquilo y limpio -todo es tan pulcro que se podría comer en el suelo-, no por aquello del orden y la quietud nórdica (que también), sino por tratarse de fármacos biológicos que requieren un control extraordinario de todo el proceso para evitar la contaminación.
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Los fármacos convencionales están hechos de moléculas pequeñas a partir de componentes químicos, mientras los biológicos tienen moléculas hasta 1.000 veces más grandes y se obtienen a partir de organismos vivos o de sus tejidos. Al fabricarse en células vivas, cada etapa del proceso debe estar controlada exhaustivamente. Las células pasan por un biorreactor, varias cromatografías... De forma breve y en cristiano: se cultivan y multiplican, las purifican para separar las proteínas deseadas, se elabora la formulación y se rellenan viales y jeringas con ella. El producto llega congelado a 70 grados bajo cero desde Gaithersburg, EE.UU., y en Södertälje realizan el relleno y envasado. Al ser más sensibles a las temperaturas y la luz, se debe mantener la cadena de frío todo el proceso.
Para acceder a las tripas de esta planta debemos vestirnos de forma especial y seguir un protocolo. Paso a paso, dejamos nuestro calzado, nos lavamos las manos, las secamos y aplicamos gel hidroalcohólico. Nos ponemos calcetines, un mono de un solo uso que cubre todo el cuerpo y tapamos el pelo con un gorro y la barba, en caso de tenerla, con mascarilla. Pasamos una línea amarilla marcada en el suelo y es ahí donde nos ponemos un calzado especial sin cordones, y volvemos a echar gel en nuestras manos.
Pasamos por una sala de despresurización y el recorrido nos lleva a seguir los pasos del fármaco: vemos las grandes cajas de cristal (isolator) en las que se rellenan los viales. Para manipularlos los operarios introducen la mano en unos guantes aislantes conectados a esas cajas, de forma que el producto siempre está en un entorno estéril y cerrado, nunca en contacto con las personas ni con el aire. Una vez llenos y sellados los viales y jeringas, antes del embalaje se realiza una inspección visual. A través de un visor, una persona revisa, una a una, cada jeringa o vial, a razón de unas 15 por minuto. Ante el más mínimo defecto se retira ese producto para destruirlo luego. Es un proceso complejo y un poco lento, pero en realidad esa persona está haciendo un valioso trabajo: entrenar a una inteligencia artificial que sigue todo el proceso y llegado el momento podrá inspeccionar hasta 400 viales por minuto.
Cuando dejamos esta parte de la planta, nos descalzamos antes de cruzar de nuevo las líneas amarillas, depositamos el mono y demás materiales que hemos usado en contenedores para reciclar y vamos a otra parte importante del SBC: los laboratorios donde se realiza el control de calidad. Antes, eso sí, otro cambio de vestuario: esta vez una bata, unas gafas protectoras y nuevamente un calzado especial.
En la producción de fármacos biológicos pueden llegar a realizarse 250 test o más (esterilidad, ausencia de agentes extraños y contaminantes, pH, comprobación de funcionamiento de los dispositivos, verificación para ver que no se han perdido aminoácidos en el llenado...). En total, el proceso de fabricación de estos fármacos es de cuatro a seis semanas, un tiempo de procesos milimétricos que acaban mejorando la vida de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES).
¿QUÉ ES EL LUPUS?
El LES es una enfermedad autoinmune sistémica, es decir, que puede afectar a cualquier órgano del cuerpo y se produce porque el paciente fabrica anticuerpos en exceso que atacan sus propias células. Lo llaman el gran imitador porque puede simular otros procesos. "A veces son síntomas que se pueden banalizar como fatiga, cansancio, dolor articular... y se pueden atribuir a otras causas. Es muy heterogénea y dependiendo de cómo se presente, a veces es muy difícil de diagnosticar ya que no hay una prueba como en el caso del colesterol, por ejemplo. Tenemos que basarnos en manifestaciones analíticas y clínicas", apunta Andrés González, internista del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.
"El 95% de los pacientes tienen manifestaciones articulares, y luego también es típico lo hematológico y lo cutáneo. Hay varios tipos de afectación cutánea, pero la que más se asocia es lo que se conoce como alas de mariposa, un enrojecimiento en las mejillas por exposición solar", advierte María Galindo, jefa de sección de Reumatología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, que continúa: "La exposición solar nos mata células en la piel, en los pacientes con lupus esa suciedad que sueltan las células que se mueren pueden actuar como antígenos que activan la inmunidad innata y luego la inmunidad adaptativa: el interferón activa las células dendríticas, éstas a los linfocitos T, éstos al linfocito B y en última instancia se producen los anticuerpos. Pero todo se retroalimenta, lo explicamos por fases pero es todo una orquesta. El problema en el lupus es que se ha desregulado esa orquesta".
Hay tantos lupus como personas que lo sufren. En España, se estiman unos 82.000 pacientes, según los resultados del estudio de prevalencia de las enfermedades reumáticas en la población adulta, Episer, de la Sociedad Española de Reumatología. En algunos casos hay manifestaciones graves, como muerte o ingreso hospitalario, y en otros se da un lupus incompleto, "un lupito lo llamamos", dice González. Pero el 50% de estos pacientes son hospitalizados en alguna ocasión y con largas estadías ya que sufren brotes. Estos brotes producen un gran daño que es irreversible (tienen una esperanza de vida de 10 años menor por el impacto de su enfermedad). En el daño acumulado uno de los factores que más influye son los corticoides. "Los pacientes que están crónicamente con corticoides acaban con osteoporosis, cataratas, pérdida de masa muscular... Lo que pasa es que cuando hay un brote, el corticoides te salva el momento agudo", destaca Galindo.
Las causas no están claras. Hay factores genéticos, ambientales (exposición al sol, medicamentos), hormonales (un embarazo o un aborto)... Este año un equipo de científicos internacionales con participación española encontró una mutación en el gen TLR7, que se encuentra en el cromosoma X, lo que ayuda a explicar por qué es mucho más frecuente en mujeres (9 por cada hombre). Suele aparecer entre los 15 y los 45 años y la etnia también influye: es más frecuente y grave en afroamericanos, asiáticos y latinoamericanos.
Al margen de los corticoides que sirven para controlar los brotes, los tratamientos de base son los antimaláricos (como la hidroxicloroquina, que se ha hecho tan famosa en la pandemia por Covid). Hay fármacos modificadores de la enfermedad como el metotrexato (el único con indicación para lupus) o el micofenolato (se empezó a usar a raíz del conocimiento en el trasplante renal para nefritis lúpica, pero no tiene indicación para el lupus). Hace poco se ha aprobado la voclosporina, un fármaco químico que frena la activación de las células T. En cuanto a fármacos biológicos, se llevaba mucho tiempo usando rituximab (que tiene indicación para artritis reumatoide pero no para lupus) y luego salió belimumab, un anticuerpo monoclonal frente a BLyS (un factor activador del linfocito B).
"En el lupus teníamos un poco la sensación de desolación porque nos fallaba aquello que nos funcionaba para otras enfermedades que tienen un mecanismo parecido. Y, por fin, ya se han diseñado fármacos dirigidos a esta enfermedad", subraya González. En ese sentido, el nuevo fármaco, anifrolumab, tiene un mecanismo un poco diferente ya que no se dirige al linfocito B, sino al interferón. Además su mecanismo de acción es bastante rápido. "Esto nos da un abanico mayor para utilizar con el paciente. Esperamos que al incorporarlo en nuestro arsenal terapéutico podamos dar respuesta a los pacientes que no responden a otros tratamientos o que necesitan un mecanismo de acción más rápido para controlar su enfermedad", remata el internista.
Ni Galindo ni González, que visitaron las instalaciones de AstraZeneca en Södertälje, han participado en los ensayos clínicos. Sí lo ha hecho el doctor Íñigo Rúa-Figueroa, reumatólogo del Hospital Universitario Doctor Negrín de Gran Canaria, que también estuvo en la planta sueca. "Los ensayos son impecables, tienen un buen diseño, con un número importante de pacientes de diferentes etnias, localizaciones y países, etc. Pero hace falta usarlo un tiempo en la práctica clínica. De los ensayos no puedo dar conclusiones porque vi pocos pacientes y al ser un ensayo doble ciego [se utiliza fármaco y placebo] ni los pacientes ni yo sabemos con qué está cada uno".
Aunque la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el fármaco en marzo de este año, en España -que tiene mayor prevalencia que en otros países europeos- aún no está aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), por lo que no hay apenas experiencia en la práctica clínica por ahora. "Se puede acceder a programas de acceso precoz a la medicación, que se parecen a los programas de uso compasivo que se solicitan para esos pacientes en los que no funciona otra medicación y crees que el fármaco les puede beneficiar. Es un programa muy restringido en el que hay que argumentar muy bien la solicitud. En España hay muy pocos, algunos especialistas están empezando a solicitar pero para un caso por centro como mucho", señala el reumatólogo del hospital canario.
Rúa-Figueroa apunta que en esa aún pequeña práctica clínica que van teniendo algunos profesionales a nivel internacional hay aspectos en los que anifrolumab puede tener beneficios adicionales. "Por ejemplo, en los trastornos cognitivos que tienen los pacientes de lupus, una especie de niebla mental, la neblina lúpica. Es por el papel del interferón, hace tiempo que se sabe que cuando antes se trataba la hepatitis C con interferón algunos pacientes tenían trastornos de concentración o estados depresivos. También en la enfermedad cardiovascular, un tema no resuelto en los pacientes con lupus, que tienen más riesgo de sufrirla, sobre todo si tienen nefritis. No hay evidencias que vengan de los ensayos clínicos, pero estoy seguro de que si el fármaco prospera se va a estudiar qué pasa con la enfermedad cardiovascular en los pacientes tratados con antiinterferones", finaliza Rúa-Figueroa.
ENSAYO SUBCUTÁNEO EN ESPAÑA
Anifrolumab se administra mediante perfusión intravenosa cada 4 semanas. Pero sin duda algo que puede facilitar la vida de los pacientes, sobre todo teniendo en cuenta que suelen estar en plena edad laboral, es que pueda administrarse de forma subcutánea (mediante un pinchazo que se da con una pluma, una vía de administración más cómoda). Precisamente en el Hospital del Mar (Barcelona) se está realizando el ensayo clínico Tulip fase 3 de anifrolumab subcutáneo. "La vía intravenosa nos asegura la adherencia al tratamiento, sobre todo tratándose de pacientes jóvenes que a veces se ven superados por la enfermedad, pero a los pacientes les da mayor libertad", explica Tarek Carlos Salman, adjunto de Reumatología y coordinador de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas y Vasculitis de este hospital, además de investigador principal de este estudio.
Por ahora no puede aportar datos del ensayo, en plena realización, pero el doctor Salman señala en conversación telefónica a este periódico que anifrolumab "es un fármaco que va a revolucionar el mundo del lupus porque funciona muy rápido. El belimumab es un medicamento superseguro y supereficaz que evita brotes a largo plazo y tiene ya 10 años de literatura médica que lo avala. Es un fármaco que no da infecciones, no como anifrolumab que en los ensayos frente a placebo sí se han observado. Pero hay que esperar unos seis meses para que funcione y en el caso de algunos pacientes, como chicas jóvenes desfiguradas por la afectación cutánea en la cara, entre otras manifestaciones, es muy duro. Anifrolumab parece igual de eficaz y seguro, pero mucho más rápido".
Salman cuenta la experiencia en vida real del doctor Pendleton B. Wickersham. "Asistí a un foro el 22 de septiembre liderado por él, que tiene mucha experiencia con anifrolumab. Este doctor de San Antonio (EEUU) incluyó en su momento a 500 pacientes en los ensayos de desarrollo de la molécula y ahora tiene una cohorte de 117 pacientes con LES tratados con este nuevo fármaco, ya que en EEUU está aprobado. Él ha observado un control de una variedad de síntomas, no solo cutáneos y articulares, una respuesta rápida en muchos pacientes, así como la reducción de prednisona (corticoides) en la mayoría de los pacientes (incluso disminución gradual). También se abordó en el foro la seguridad en vida real del fármaco, con especial interés en Covid, herpes zoster e infecciones por el virus del papiloma y los participantes concluyeron que anifrolumab tiene un perfil seguro".
Al ser el lupus una enfermedad tan heterogénea y condicionada en parte por la etnia, los casos que se ven en cada país pueden variar en gravedad, tipo de manifestación, respuesta a los tratamientos... Varios reumatólogos españoles con experiencia en lupus quisieron conocer la realidad de nuestro país y pusieron en marcha hace más de 12 años un registro de pacientes hospitalarios, el denominado Relesser (Registro de Lupus Eritematoso Sistémico de la Sociedad Española de Reumatología).
Se trata de un registro en el que colaboraron inicialmente 40 centros hospitalarios de toda la geografía española para que fuera representativo. "Cuando investigas el lupus y empiezas a hacer subgrupos, nuestras series con pacientes locales enseguida se quedaban cortas desde un punto de vista estadístico, se podían sacar menos conclusiones, y por eso juntamos a pacientes de toda España", explica Íñigo Rúa-Figueroa, reumatólogo del Hospital Universitario Doctor Negrín de Gran Canaria e investigador principal del registro junto al doctor José María Pego, reumatólogo del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo.
Así, consiguieron reunir a más de 4.000 pacientes en el año en el que los centros fueron metiendo pacientes, "el número más grande de pacientes con lupus que nunca se ha juntado en Europa", recalca Rúa-Figueroa. "Está muy bien caracterizado, hay mucha información recogida de cada paciente, casi 400 variables o características. Es como una foto de alta definición de lo que es el paciente con lupus", añade el especialista.
Algunas de esas variables son las manifestaciones del lupus, analíticas, tratamiento, características epidemiológicas, situación laboral, estilo de vida (si es fumador, por ejemplo)... Esto convierte al registro en uno de los más detallados del mundo. "Hay muchas bases de datos nacionales administrativas en EEUU o los países nórdicos y a veces para obtener datos, por ejemplo, la mortalidad que ha tenido el lupus en el país o infecciones graves por lupus, juntan esas bases y son numerosas, pero no son registros y ninguna tiene la cantidad de variables que Relesser. Tienen unas 100-200 variables y también son útiles para la investigación, pero tienen una finalidad distinta", subraya Rúa-Figueroa.
El registro tiene dos partes: una parte retrospectiva con los datos de los pacientes antes de que formaran parte del registro (fase que ha dado casi 30 publicaciones) y una fase prospectiva en la que a lo largo de cinco años se siguió a esos pacientes recogiendo unas variables predefinidas y atendiendo mucho a los PRO (patient reported outcomes), es decir, encuestas de calidad de vida y de impacto de la enfermedad desde la perspectiva del paciente. Los investigadores aún están analizando esta parte, de la que saldrán publicaciones en los próximos años.
