Resumen
El descubrimiento de receptores cannabinoides funcionales 2 (CB2R) en el cerebro sugiere una nueva y potencial diana terapéutica para los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Sin embargo, los recientes hallazgos en animales de experimentación parecen contradictorios. Aquí mostramos que hay diferencias significativas entre especies en el empalme y la expresión del ARN mensajero (mRNA) del CB2R, en las secuencias de proteínas y las respuestas del receptor a ligandos del CB2R en ratones y ratas. La administración sistémica de JWH133, un agonista del CB2R altamente selectivo, significativo y dependiente de dosis, inhibió la autoadministración de cocaína intravenosa bajo un programa de razón fija (FR) de reforzamiento en ratones, pero no en ratas. Sin embargo, bajo programa de reforzamiento un de razón progresiva (PR), el JWH133 aumentó significativamente el punto de corte para la autoadministración de cocaína en ratas, pero disminuyó en ratones. Para explorar las posibles razones de estos resultados contradictorios, se analizó la expresión de genes CB2R y la estructura del receptor en el cerebro. Encontramos un nuevo CB2C específico de ratas y nuevas isoformas del mRNA del CB2D, además de las isoformas del mRNA del CB2A y del CB2B. En los ensayos RNAscope de hibridación in situ, se encontraron niveles más altos de ARNm de CB2R en diferentes regiones del cerebro y en diferentes tipos de células de ratones que de ratas. Mediante la comparación de las regiones de codificación del CB2R, se observó un codón de parada prematura en el gen CB2R de ratón que truncó 13 residuos de aminoácidos, incluyendo un sitio de autofosforilación funcional en el C-terminal intracelular. Estos hallazgos sugieren que las diferencias entre especies en el empalme, la expresión de genes CB2R y en las estructuras de los receptores, pueden explicar en parte los diferentes efectos de los ligandos selectivos del CB2R sobre la autoadministración de cocaína en ratones y ratas.
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