Resumen
La inhibición de la enzima del ácido graso amida hidrolasa (FAAH) contrarresta los efectos relacionadas con la recompensa de la nicotina en ratas, pero no ha sido probado para este propósito en primates no humanos. Por lo tanto, se estudiaron los efectos de los inhibidores de la FAAH basados en el O-arilcarbamato de primera y de segunda generacion, URB597 (ciclohexilo carbamato ácido 3'-carbamoil-3-il) y URB694 (6-hidroxi- [1,1 ' bifenil] -3-il-ciclohexilcarbamato), en monos ardilla. Ambos inhibidores de la FAAH: (1) bloquearon la actividad de la FAAH en el cerebro y en el hígado, aumentando los niveles de ligandos endógenos para los receptores activados por el proliferador de cannabinoides y de peroxisomas del tipo ?; (2) desplazaron funciones dosis-respuesta de autoadministración de nicotina de una manera consistente con la reducción de la recompensa de la nicotina; (3) bloquearon la reincorporación de la búsqueda de nicotina inducida por la reexposición o bien al activador de la nicotina o bien a las señales asociadas a la nicotina; y (4) no tuvieron efecto sobre la cocaína o la autoadministración de alimentos. Los efectos de la inhibición de la FAAH en la autoadministración de nicotina y en la reincorporacion de la nicotina inducida por activación fueron revertidos por el MK886, antagonista del PPAR-?. A diferencia del URB597, que no se auto-administradó por los monos en un estudio anterior, el URB694 se auto-administró a un ritmo moderado. La autoadministracion del URB694 fue bloqueada por el pretratamiento con un antagonista, tanto para el PPAR-? (MK886) o para los receptores cannabinoides CB1 (rimonabant). En experimentos adicionales en ratas, el URB694 carecía de efectos interoceptivos similares al THC o a la nicotina bajo procedimientos de discriminación de drogas y ninguno de los inhibidores de FAAH indujo liberación de dopamina en la pared del núcleo accumbens consistente con la falta de efectos robustos de refuerzo en monos. En general, tanto el URB597 como el URB694 se mostraron prometedores para la inicialización y el mantenimiento de dejar de fumar debido a su capacidad para bloquear los efectos gratificantes de la nicotina y evitar la nicotina inducida por la activación y el restablecimiento de la inducida por señales.
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