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Última actualización web: 16/05/2022

La autoadministración de cocaína altera las respuestas de todo el transcriptoma en el circuito de recompensas del cerebro

Artículo | Adicciones | 16/01/2019

  • Autor(es): Deena M. Walker, Hannah M. Cates, Yong-Hwee E. Loh...(et.al)
  • Título original: Cocaine Self-administration Alters Transcriptome-wide Responses in the Brain’s Reward Circuitry
  • Fuente: A Journal of Psychiatric Neuroscience and Therapeutics
  • Referencia: VOL 84- Num 12- Pags. 867-880
RESUMEN

Los cambios globales en el circuito subyacente de la expresión génica y la desregulación conductual asociada con la adicción a la cocaína siguen sin entenderse por completo. Aquí, mostramos cómo un historial de autoadministración de cocaína (SA) reprograma las respuestas de todo el transcriptoma a lo largo de los circuitos de recompensa del cerebro en la línea de base y en respuesta al contexto y / o la reexposición a la cocaína después de un retiro prolongado (WD).
Asignamos ratones machos a uno de seis grupos: solución salina / cocaína SA + WD de 24 horas o solución salina / cocaína SA + WD de 30 días + un desafío agudo de solución salina / cocaína dentro del contexto anterior de combinación de drogas. La secuenciación de ARN se realizó en seis regiones de recompensa cerebral interconectadas. Mediante el análisis de patrones de expresión génica y el análisis factorial del comportamiento, identificamos genes que están fuertemente asociados con los comportamientos relacionados con la adicción y están alterados de forma única por un historial de cocaína SA. Luego identificamos los reguladores potenciales de estos genes.
Nos centramos en tres patrones de expresión génica que reflejan las respuestas a 1) cocaína aguda, 2) reexposición al contexto y 3) reexposición al contexto de la droga. Estos patrones revelaron una regulación específica de la región de la expresión génica. Un análisis adicional reveló que cada uno de estos patrones de expresión génica se correlacionaba con un índice de adicción (una puntuación compuesta de varios comportamientos similares a la adicción durante la cocaína SA) de una manera específica de la región. Las proteínas de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclicas y las familias de receptores nucleares se identificaron como reguladores clave de los genes asociados con tales comportamientos.
Esta imagen completa de la regulación de todo el transcriptoma en el circuito de recompensa del cerebro por la cocaína SA y la WD prolongada proporciona una nueva perspectiva de las bases moleculares de la adicción a la cocaína, que guiará los estudios futuros de las vías moleculares clave involucradas.

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ABSTRACT

Background
Global changes in gene expression underlying circuit and behavioral dysregulation associated with cocaine addiction remain incompletely understood. Here, we show how a history of cocaine self-administration (SA) reprograms transcriptome-wide responses throughout the brain’s reward circuitry at baseline and in response to context and/or cocaine re-exposure after prolonged withdrawal (WD).
Methods
We assigned male mice to one of six groups: saline/cocaine SA + 24-hour WD or saline/cocaine SA + 30-day WD + an acute saline/cocaine challenge within the previous drug-paired context. RNA sequencing was conducted on six interconnected brain reward regions. Using pattern analysis of gene expression and factor analysis of behavior, we identified genes that are strongly associated with addiction-related behaviors and uniquely altered by a history of cocaine SA. We then identified potential upstream regulators of these genes.
Results
We focused on three patterns of gene expression that reflect responses to 1) acute cocaine, 2) context re-exposure, and 3) drug + context re-exposure. These patterns revealed region-specific regulation of gene expression. Further analysis revealed that each of these gene expression patterns correlated with an addiction index—a composite score of several addiction-like behaviors during cocaine SA—in a region-specific manner. Cyclic adenosine monophosphate response element binding protein and nuclear receptor families were identified as key upstream regulators of genes associated with such behaviors.
Conclusions
This comprehensive picture of transcriptome-wide regulation in the brain’s reward circuitry by cocaine SA and prolonged WD provides new insight into the molecular basis of cocaine addiction, which will guide future studies of the key molecular pathways involved.


Basolateral amygdala, Dorsal striatum, Gene expression, Nucleus accumbens, Prefrontal cortex, RNA sequencing, Ventral hippocampus

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Etiquetas: Amígdala basolateral, cuerpo estriado dorsal, expresión génica, Nucleus accumbens, corteza prefrontal, secuenciación de ARN, hipocampo ventral


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