Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Artículo original
Análisis Farmacogenético en psiquiatría, estudio
descriptivo de una experiencia clínica con 21 pacientes
Pharmacogenetic Analysis in psychiatry: A descriptive study of a clinical experience with 21 patients
Miguel Vega1; Patricia Sánchez2; Marta García3; Inés Durán4; Ángela Ibáñez5; Agustín
Soto6; Alberto Cebollada7; Alfonso Chinchilla8; Jerónimo Saiz9*
Resumen
Los estudios farmacogenéticos mejoran nuestros conocimientos sobre las consecuencias
funcionales de las variantes genéticas, ayudándonos a identificar aquellos pacientes
predispuestos a la aparición de determinados efectos secundarios o, por el contrario, quiénes
podrían responder mejor a un fármaco determinado.
Realizamos un estudio descriptivo con 21 pacientes, de los cuales 16 estaban ingresados en la
Unidad de hospitalización del Servicio de Psiquiatría del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, y 5
en el hospital de día psiquiátrico del mismo centro, a los que se realizó el test de ADN
neurofarmagen (AB-Biotics) de biomarcadores genéticos con 39 psicofármacos analizados
tratando de identificar, una vez obtenidos los resultados del mismo, qué porcentaje de pacientes
estaban recibiendo el tratamiento óptimo, porcentajes de respuesta idiosincrásica, tanto
favorable, como desfavorable o estándar, a cada una de las moléculas determinadas en el test de
Neurofarmagen y agrupando por grupos terapéuticos, diferenciando 5 (antidepresivos,
antipsicóticos, anticomiciales, estabilizadores del ánimo, y miscelánea).
La intención de cambio de tratamiento, decidimos que era oportuna en 57,1% de la muestra.
Identificamos también en nuestra muestra, cuántos pacientes a la vista de los resultados, tenían,
dentro de su mismo grupo terapéutico, al menos una mejor opción que la que estaban
recibiendo, el 81% estaba recibiendo un tratamiento subóptimo, o tenía alguna alternativa mejor
de tratamiento.
Identificar estos parámetros antes de iniciar un tratamiento con nuestros pacientes
psiquiátricos, o saber a los pocos días de haberlo iniciado, que puede haber una alternativa
mejor, convierte a éste test de marcadores genéticos en un arma demasiado buena para
prescindir de ella.
Palabras claves: Farmacogenética, experiencia clínica, antidepresivos, antipsicóticos,
anticomiciales, estabilizadores del ánimo, marcadores genéticos.
Abstract
Pharmacogenetic studies improve our understanding of the functional consequences of genetic
variants, helping us to identify those patients predisposed to the occurrence of certain side
effects, or those who will respond better to a specific s drug.
We have conducted a descriptive study of 21 patients of whom 16 were admitted to the inpatient
unit of the Psychiatry Service at the Hospital Ramon y Cajal in Madrid, and 5 in the psychiatric
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2012 Vega M, Sánchez P, García M, Durán I, Ibáñez A, Soto A, Cebollada A, Chinchilla A, Saiz J.
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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day hospital in the same center, who underwent the test Neurofarmagen (AB-Biotics), that
search for genetic biomarkers in the DNA related either with good response, or intolerance, or
variants in metabolization of 39 psychotropic drugs. Trying to identify once obtained the results,
what percentage of patients were receiving optimal treatment, to each of the molecules
identified in the test Neurofarmagen. Every one of the molecules were analyzed individually,
and as a whole in its therapeutic group, differentiating 5 groups (antidepressants,
antipsychotics, anticonvulsants, mood stabilizers, and miscellaneous).
The intention to change treatment after a detailed analysis of the results, happened in 57.1% of
the sample. We also identified in our sample, many patients who had at least a better treatment
choice within the same therapeutic group, 81% were receiving suboptimal treatment, or had at
least a probably better treatment option.
Identifying these parameters before start a long treatment with our psychiatric patients, or to
know a few days later once you have started, that there may be a better alternative, makes this
genetic marker test a therapeutic tool too good to ignore it.
Keywords: Pharmacogenetic, clinical experience, antidepressants,
anticonvulsants, mood stabilizers, miscellaneous, genetic markers.
antipsychotics,
Recibido: 10/02/2012 Aceptado: 13/02/2012 Publicado: 15/02/2012
* Correspondencia: pintos@neurofarmagen.com
1 Servicio de Psiquiatría; Hospital Ramón y Cajal, Madrid. Universidad de Alcalá de Henares
2
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Introducción
A pesar de encontrarnos en el siglo XXI, el mito "del traje a medida" para tratar de
individualizar según la patología, el fármaco idóneo para el paciente adecuado, está aún lejos de
ser una realidad hoy en día. Cualquier profesional de la medicina conoce que la respuesta
individual de los pacientes, a los que damos la misma dosis de un fármaco determinado, es muy
variable, y en el campo de la psiquiatría no es diferente a cualquier otra especialidad, pudiendo
obtener un amplio abanico de respuestas, desde la remisión completa en algunos, a la ausencia
total de efecto terapéutico en otros. Resulta por lo tanto muy difícil acertar con fiabilidad, qué
fármaco prescribir y cuál es la dosis óptima para cada paciente.
Se han depositado unas extraordinarias expectativas de que en un futuro próximo la
farmacogenómica nos permita identificar subgrupos de pacientes para quienes un tratamiento
concreto suponga un fracaso terapéutico, o aquellos más vulnerables a la aparición de algunos
efectos secundarios con los tratamientos pautados. Un argumento frecuente esgrimido en contra
de la universalización de la farmacogenética como una herramienta clínica sería la falta de
evidencia que demuestre su influencia en la práctica clínica real. Los estudios farmacogenéticos
mejoran nuestros conocimientos sobre las consecuencias funcionales de las variantes genéticas,
(1) ayudándonos a identificar aquellos pacientes predispuestos a la aparición de determinados
efectos secundarios o, por el contrario, quiénes podrían responder mejor, y a que fármacos, o no
responder en absoluto, y los factores genéticos que controlan la activación metabolización y
distribución de algunos fármacos, orientándonos en la dosis mas adecuada para cada paciente.
Por mencionar algunos ejemplos recientes en el campo de nuestra especialidad, la psiquiatría, se
ha encontrado una asociación entre la aparición de ideas suicidas emergentes en pacientes
tratados con Citalopram y polimorfismos cerca del gen del ciclo de CREB-1. (2), o de GRIA3 y
GRIK2 relacionados con los receptores del Glutamato (3). Otro estudio relaciona la posibilidad
genéticamente determinada de algunos pacientes a padecer agranulocitosis inducida por
Clozapina (4).
En el mundo de la depresión se han identificado variaciones genéticas a nivel de los enzimas
responsables de la metabolización de los fármacos (polimorfismos del CYP2D6 y CP2C19
fundamentalmente), de transportadores (glicoproteína-P, transportador de serotonina), de
dianas farmacológicas (receptores de serotonina 1A, y 2A ), y otros biomarcadores genéticos
(receptor tipo 1 de la hormona liberadora de Corticotropina CRHR1, Glucógeno Sintetasa kinasa
GSK-3B, COMT) (5), que posiblemente influyan en la respuesta clínica, y tolerancia a los
tratamientos antidepresivos.
Objetivo
Realizamos un estudio descriptivo con 21 pacientes, de los cuales 16 estaban ingresados en la
Unidad de hospitalización del Servicio de Psiquiatría del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y 5
en el hospital de día psiquiátrico del mismo centro, a los que se realizó el test de ADN
neurofarmagen (AB-Biotics) de biomarcadores genéticos con 39 psicofármacos analizados
tratando de identificar, una vez obtenidos los resultados del mismo, qué porcentaje de pacientes
estaban recibiendo el tratamiento óptimo, porcentajes de respuesta idiosincrásica tanto
favorable como desfavorable y estándar a cada una de las moléculas determinadas en el test de
Neurofarmagen, derivándose de aquí la potencialidad de respuesta positiva o el riesgo
incrementado a la aparición de diversos efectos secundarios (especificando cuáles) con todas y
cada una de las moléculas analizadas de forma individual y, también, por grupos terapéuticos,
diferenciando 5 grupos (antidepresivos, antipsicóticos, anticomiciales, estabilizadores del
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ánimo, benzodiacepinas y miscelánea), somos conscientes de que algunos psicofármacos
analizados pueden pertenecer a varios de estos grupos simultáneamente (ej: Carbamazepina
como anticomicial y estabilizador del ánimo), decidimos incluir a estas moléculas con uso
polivalente en el grupo terapéutico correspondiente, en función de la indicación terapéutica que
tuviera para el paciente en el que se hubiera prescrito.
Finalmente con los resultados del test neurofarmagen el porcentaje de cambio en el tratamiento
llevado a cabo en cada paciente de forma individual y en la muestra global.
Material y Método
Al tratarse de un estudio descriptivo, como criterio de selección, se decidió, para no introducir
ningún sesgo determinado, elegir a los pacientes de forma aleatoria pero debían de estar
ingresados durante la semana de elección de la muestra o bien en la unidad de agudos o bien en
el hospital de día del Hospital Ramón y Cajal y, como requisito imprescindible, que estuvieran
en tratamiento al menos con alguna de las moléculas determinadas en el análisis de
biomarcadores de neurofarmagen, finalmente fueron 21 pacientes, de los cuales 16 estaban
ingresados en la Unidad de hospitalización del Servicio de Psiquiatría del Hospital Ramón y
Cajal y 5 en el hospital de día psiquiátrico del mismo centro, a los que se realizó el test de ADN
neurofarmagen (AB-Biotics) de biomarcadores genéticos con 39 psicofármacos. El diagnóstico
de los pacientes, por tanto, no era un criterio de selección, predominando en la muestra la
esquizofrenia y los trastornos afectivos. Se recogieron también una serie de variables
sociodemográficas de los 21 pacientes del estudio.
Resultados y Discusión
De las variables sociodemográficas cabe indicar que había un leve predominio de varones 52,4%
(N=11) y 47,6% (N=10).
Los diagnósticos son diversos pero predominan las patologías graves, puesto que la parte
principal de la muestra (N=17) eran pacientes ingresados. (tabla1)
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Diagnósticos. Tabla1
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
Esquizofrenia
7
33,3
Depresión
5
23,8
Trastorno Bipolar
2
9,5
1
4,8
3
14,3
Trastorno
de
Personalidad
la
Trastorno
Esquizoafectivo
Trastorno
delirantes
orgánica
de
de
ideas
causa 1
4,8
TOC
1
4,8
Depresión delirante
1
4,8
Total
21
100,0
El motivo de ingreso determinado en la urgencia o por el especialista o médico de cabecera que
derivaba al paciente se detalla en la tabla 2.
Motivo de ingreso. Tabla 2
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
13
61,9
Reagudicación psicótica
2
9,5
Intento autolítico
3
14,3
Episodio depresivo
3
14,3
Total
21
100,0
Alteraciones
conducta
de
El número de ingresos previos se muestra en la Tabla 3, con la excepción de un paciente que no
había ingresado con anterioridad, el resto había sido hospitalizado al menos en una ocasión con
un 66,7% de pacientes que oscilaba entre 1 y 3 ingresos previos. Uno de los pacientes contaba
con 19 ingresos previos, lo que revela la severidad del mismo.
5
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Número de ingresos previos. Tabla 3
Frecuencia
Porcentaje
0
1
4,8
1,00
9
42,9
3,00
5
23,8
4,00
2
9,5
7,00
2
9,5
8,00
1
4,8
19,00
1
4,8
Total
21
100,0
Posteriormente se presentan los resultados a cada una de las moléculas analizadas
distinguiendo entre; a) respuesta estándar (la esperada), b) respuesta idiosincrásica favorable,
cuando alguno de los biomarcadores del test sugieran la posibilidad de una respuesta
potencialmente favorable, c) respuesta idiosincrásica desfavorable, cuando por el contrario
alguno de los biomarcadores detecte la posibilidad de aparición de algún efecto secundario
adverso o bien una metabolización intermedia, lenta o ultrarápida del fármaco o necesidad de
incrementar la dosis por disminución del transporte a través de la barrera hematoencefálica,
etc..y d) respuesta idiosincrásica favorable y desfavorable, en éste grupo se incluyen aquellas
situaciones en las que un paciente presenta en una misma molécula datos sugerentes de
respuesta positiva junto con datos que incrementen el potencial de intolerancia al mismo o de
disminución de eficacia o variantes en su metabolización. Las variables en la metabolización
tanto en la ralentización de la misma (metabolizadores lentos e intermedios), como la
aceleración (metabolizadores rápidos) fueron consideradas como posibles respuestas
idiosincrásicas desfavorables, puesto que la metabolización lenta o intermedia, podría
incrementar la presencia de efectos secundarios y la metabolización acelerada generar una
pérdida de eficacia.
Cómo interpretar los Datos
Los porcentajes de las tablas detalladas a continuación no indican el porcentaje de respuesta
favorable, desfavorable o mixta a un fármaco concreto, sino que reflejan únicamente en qué
proporción los pacientes de la muestra asocian algún marcador, bien relacionado con la
probabilidad de tener mejor o peor respuesta, o mejor o peor tolerancia o que va a metabolizarse
con mayor o menor rapidez de lo esperado o con la presencia de algún marcador relacionado
con efectos secundarios específicos a los fármacos analizados, pero nunca deben interpretarse
como porcentaje de respuesta al efecto terapéutico del fármaco analizado. El que en un fármaco
en concreto, o incluso en un grupo terapéutico determinado, nos encontremos con una clara
predominancia de lo que hemos denominado respuesta idiosincrásica desfavorable, no implica
necesariamente que no se vaya a tolerar dicho fármaco o que vayamos a tener una respuesta
insuficiente al mismo, podría corresponder, y en muchos casos es así, a que no haya aún
6
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marcadores genéticos específicos asociados a una buena respuesta terapéutica o a una respuesta
más rápida o a una mejor tolerancia, es lo que ocurre por ejemplo con el grupo de anticomiciales
donde casi todo el grupo de forma homogénea se relaciona con marcadores genéticos
considerados como desfavorables (toxicidad, necesidad de modificar las dosis al alza etc..).
Fármacos Antidepresivos
Amitriptilina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
1
4,8
idiosincrásico
desfavorable
13
61,9
estándar
4
19,0
3
14,3
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
Gen del MDR1
La glicoproteína P resistente a múltiples drogas (MDR1, también conocida como ABCB1) es
una proteína de transmembrana que regula la absorción, la distribución y la eliminación de los
xenobióticos en la barrera hematoencefálica, teniendo un rol importante en la acumulación de
fármacos en el cerebro. La sobreexpresión de esta proteína puede resultar en resistencia
fármacológica. (6)
Presencia de algún marcador potencial de respuesta idiosincrásica desfavorable con Imipramina
en el 61,9% ( N=13), fundamentalmente asociados a la presencia de variaciones genéticas de
proteínas transportadoras como ABCB1 con disminución del transporte a través de la barrera
hematoencefálica o modificaciones en la metabolización lenta o intermedia de la vía del
CYP2D6, (un 7-10 % de los caucásicos y un 1-2 % de los asíáticos son metabolizadores
insuficientes del CYP2D6; un 3-8 % de los caucásicos y un 30 % de otros grupos étnicos son
metabolizadores ultrarápidos), o también potencialidad de respuesta idiosincrásica desfavorable
con los metabolizadores rápidos del fármaco por la vía del CYP2C19 . (7)
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Citalopram
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
3
14,3
idiosincrásico
desfavorable
13
61,9
estándar
1
4,8
4
19,0
21
100,0
favorable
desfavorable
y
Total
El 61,9 % presentaron algún marcador relacionado con la probabilidad de alguna respuesta
idiosincrásica desfavorable, fundamentalmente asociados a ABCB1 con disminución del
transporte a través de la barrera hematoencefálica o asociados a la presencia de variantes del
GRIA3, gen localizado en el cromosoma X que codifica para la subunidad 3 del receptor
ionotrópico de glutamato AMPA; se han encontrado variantes de este gen asociados a
incremento de la ideación autolítica en relación al tratamiento con Citalopram. (3) .
Polimorfismos en el gen de CREB1 (rs4675690 homocigotos para el alelo T) fueron asociados
con ideación suicida emergente en el tratamiento con Citalopram. (2)
Respuesta idiosincrásica potencialmente favorable 14,3%
y 19% mixta (favorable y
desfavorable), presencia de variantes del GRIK4, gen localizado en el cromosoma 11 que codifica
para el receptor ionotrópico de glutamato Kainato 4, un polimorfismo de este gen está asociado
a aumento de probabilidad de respuesta en un 23% cuando aparece combinado con HTR2A al
Citalopram, (8-9) . Una variante del gen 5-HT2A (rs7997012) fue la que tuvo mayor poder
predictivo de la respuesta a citalopram en depresión unipolar entre la población blanca.
Clorimipramina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
10
47,6
estándar
11
52,4
Total
21
100,0
8
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Un 47,6% presentaban respuesta idiosincrásica potencialmente desfavorable, relacionada
fundamentalmente con metabolización rápida asociada al CYP2C19, o lenta El fenotipo de
metabolizador pobre ocurre con mayor frecuencia en orientales, un 20 %, mientras en
caucásicos un 2-5 %. El 52,4% no tenía presencia de ningún marcador favorable ni desfavorable.
Escitalopram
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
3
14,3
idiosincrásico
desfavorable
9
42,9
estándar
6
28,6
3
14,3
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
Idiosincrásica desfavorable un 42,9%. Asociado fundamentalmente a una metabolización
rápida a través del CYP2C19 y posibilidad de respuesta idiosincrásica favorable con la presencia
de variantes en el gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1) que predice una respuesta
positiva tanto a Nortriptilina como a Escitalopram.(10)
Fluoxetina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
5
23,8
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
15
71,4
Total
21
100,0
9
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Predomina la respuesta estándar en el 71,4% de pacientes.
Fluvoxamina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
19
90,5
estándar
1
4,8
1
4,8
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
Idiosincrásico potencialmente favorable en el 90,5%, relacionado con la presencia de un
polimorfismo del gen que codifica para el receptor de Serotonina 1A, Triptófano Hidroxilasa
polimorfismo A218C , los homocigotos C/C para este polimorfismo están relacionados con una
respuesta favorable, a Fluvoxamina y Paroxetina, con un cambio en el HAM-D del 60% tras la
primera semana de tratamiento y un 30% adicional a las 6 semanas (11-12).
Imipramina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
4
19,0
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
16
76,2
Total
21
100,0
10
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Mianserina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
4
19,0
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
16
76,2
Total
21
100,0
Predomina la probabilidad de respuesta estándar en 76.2% de pacientes, tanto en la Imipramina
como en la Mianserina, con porcentajes idénticos. Con marcadores de respuesta favorable en el
19% de pacientes.
Mirtazapina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
1
4,8
estándar
20
95,2
Total
21
100,0
Un 95,2% de pacientes con respuesta estándar.
11
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Nortriptilina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
7
33,3
estándar
14
66,7
Total
21
100,0
También en la Nortriptilina predomina la ausencia de marcadores específicos en el 66,7%, con
un 33,3% de la muestra con marcadores asociados a potencial respuesta idiosincrásica
desfavorable (alteraciones en la metabolización), además, existe un polimorfismo de la
glicoproteína P relativamente común, (SNP) del ABCB1 (3435C>T), y que se asocia con la
aparición de hipotensión ortostática en pacientes tratados con Nortriptilina.(13)
Paroxetina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
7
33,3
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
1
4,8
12
57,1
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
Con la Paroxetina predominan un 57,1% de pacientes con indicadores relacionados con
posibilidad de respuesta tanto favorable como desfavorable, esta última a espensas
fundamentalmente de una disminución del trasporte a través de la barrera hematoencefálica
ABCB1, o de modificaciones en la metabolización, con un 33,3% adicional relacionados con
marcadores de respuesta favorable, asociado a la presencia de algún polimorfismo del HTR1A
relacionado con una buena respuesta al tratamiento antidepresivo. (14-15)
12
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Venlafaxina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
1
4,8
idiosincrásico
desfavorable
11
52,4
estándar
5
23,8
4
19,0
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
Predominio de algún marcador de respuesta idiosincrásica desfavorable en el 52,4%,
relacionado principalmente con una disminución del trasporte a través de la barrera
hematoencefálica ABCB1 o la presencia de un polimorfismo del CYP2D6 que convierte al
paciente en metabolizador lento o intermedio del fármaco, requiriendo ajustes a la baja en la
pauta posológica. Respuesta estándar en el 23,8% y mixta con marcadores favorables y
desfavorables en el 19%.
Fármacos Antipsicóticos
Aripiprazol
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
4
19,0
idiosincrásico
desfavorable
2
9,5
estándar
15
71,4
Total
21
100,0
Predominio de ausencia de marcadores específicos en un 71,4% y el 19% asocian marcadores de
potencial respuesta favorable.
13
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Clozapina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
12
57,1
estándar
9
42,9
Total
21
100,0
Con Clozapina predomina la presencia de marcadores asociados a una respuesta favorable en un
57,1%. En un estudio doble ciego randomizado en el tratamiento de esquizofrenia resistente se
incluyeron 85 pacientes tratados con Clozapina y 96 con Haloperidol durante tres meses de
seguimiento, con la PANSS como medida de eficacia, los autores genotiparon a los participantes
del estudio para 6 polimorfismos en el gen de la Disbindina, dos en el primer intrón, uno en el
tercer intrón, uno en el quinto intrón, uno en el séptimo intrón y uno en el noveno intrón.
Cuando se analizaron los grupos de pacientes con Clozapina y Haloperidol se observó que el
marcador en el intrón séptimo se asociaba a buena respuesta a Clozapina, mientras que un
marcador del primer intrón se relacionaba con una mejor respuesta al Haloperidol. (16). De un
conjunto de polimorfismos de receptores y transportadores de serotonina (5-HT2A 102T>C,
His452Tyr, 5-HT2C -330 GT/-244 CT, 5-HT2C Cys23Ser y 5HTTLPR) en combinación con el
polimorfismo -1028G>A del receptor de Histamina H2, consigue un nivel de predicción del
76,86% de la respuesta a Clozapina (17). En el 42,9% de nuestra muestra no había marcadores
favorables ni desfavorables.
Haloperidol
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
12
57,1
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
8
38,1
Total
21
100,0
Algún marcador relacionado con respuesta favorable en el 57,1% y en el 38,1% se espera una
respuesta estándar. La heterocigosidad para el alelo Taq1A del DRD2 fue
14
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asociado con una respuesta a corto plazo del haloperidol.,(18). Un polimorfismo en población
europea relacionado con el gen 6 que codifica una proteína Distrobrevina 1 (DTNBP1) y
relacionado con respuesta positiva al tratamiento con Haloperidol.(19)
Olanzapina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
3
14,3
idiosincrásico
desfavorable
13
61,9
5
23,8
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
Algún marcador relacionado con respuesta potencialmente desfavorable en 61,9% de la muestra,
relacionado con la presencia de cuatro variantes genéticas: el alelo 825T del GNB3 asociado con
aumento de riesgo de hipercolesterolemia, hipertensión y adiposidad y con aumento de riesgo
de incremento ponderal de hasta el 10 % en las primeras fases del tratamiento, presencia del
genotipo 64Arg/Arg del ADRB3, el alelo 23Cys del HTR2C, y el alelo 102T del HTR2A (20).
Polimorfismos existentes en el LEP gen localizado en el cromosoma 7 que codifica para la
leptina, (21), el rs 4731426 C/G SNP, una variante en el gen se asoció moderadamente a un
incremento ponderal medio, ( Pesom; [p = 0.05; OR: 2.2; 95% CI: 0.994.90]) y se asoció
significativamente a un incremento ponderal extremo ( Pesoe [p = 0.019; OR: 11.43; 95%
CI: 1.4987.55]) a dosis medias en pacientes tratados con Olanzapina. (22) También la potencial
respuesta desfavorable se asocia a la presencia de metabolizadores rápidos del CYP1A2.
Un 14,3% con indicadores de respuesta favorable y un 23,8% con presencia de indicadores tanto
favorables como desfavorables.
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Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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Perfenazina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
4
19,0
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
16
76,2
Total
21
100,0
Predomina el potencial de respuesta estándar en el 76,2% de los pacientes que no asocian
marcadores ni para respuesta favorable ni desfavorable.
Quetiapina
Válidos
estándar
Frecuencia
Porcentaje
21
100,0
Predomina el potencial de respuesta estándar en el 100% de la muestra.
Risperidona
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
18
85,7
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
16
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Predominio de indicadores o marcadores de respuesta potencialmente positiva en 85,7% de los
pacientes del estudio. Relacionado con la presencia, o bien de polimorfismos del gen NEF3 o
NF-M que pertenece a una familia de genes que interactúan con los receptores de membrana y
regulan la transducción de la señal iniciada por estos receptores algunos relacionados a una
respuesta temprana asociada al tratamiento con Risperidona, o bien con polimorfismos del
DRD2 relacionados con aumento de respuesta a Risperidona. (23)
Estudios del DRD2 sugieren que el polimorfismo del DRD2 Ser311Cys
también juega un rol importante en la eficacia de la risperidona para síntomas
positivos, negativos y cognitivos. En resumen, el alelo A1 del Taq I del gen DRD2 está asociado
con respuesta fármacológica en aquellos antipsicóticos con propiedades antagonistas de los
receptores de Dopamina D2 postsinápticos. El diplotipo DRD2 Ins-A2/Del-A1 puede influenciar
una mejor respuesta fármacológica a la risperidona. (24-27).
Ziprasidona
Válidos
estándar
Frecuencia
Porcentaje
21
100,0
Predomina el potencial de respuesta estándar en el 100% de la muestra
Zuclopentixol
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
4
19,0
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
16
76,2
Total
21
100,0
Predomina el potencial de respuesta estándar en el 76,2%
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Fármacos Anticomiciales
Carbamazepina
Válidos
idiosincrásico
desfavorable
Frecuencia
Porcentaje
21
100,0
Algún marcador de respuesta potencialmente desfavorable en el 100% de la muestra, en relación
con disminución del transporte a través de la barrera hematoencefálica ABCB1 o la presencia de
polimorfismos del gen SCN1A (IVS591G>A) y el alelo c.337T>C del EPHX1y SCN2A que haría
necesario utilizar una mayor dosis del fármaco para bloquear los canales de sodio. (28).
También la presencia en el locus del cromosoma 6 del alelo HLA-B* 1502 se ha asociado a la
aparición de reacciones cutáneas muy graves como el Síndrome de Stevens Jonhson con el
tratamiento con Carbamazepina, en especial en poblaciones de origen asiático. (29)
Fenitoina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
1
4,8
1
4,8
21
100,0
favorable
desfavorable
Total
y
En la muestra el 90,5% de pacientes presenta algún marcador con potencial de provocar algún
tipo de respuesta desfavorable, en relación a modificaciones en su metabolización CYP2C9,
polimorfismos en los genes de los canales del sodio SCN1A o alteraciones en el transporte del
fármaco a través de la barrera hematoencefálica.
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Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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Fenobarbital
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
Variantes en relación con el transporte a través de la barrera hemetoencefálica ABCB1 y
polimorfismos del gen del canal del sodio SCN1A o variantes en la metabolización condicionan
que un 90,5% de pacientes tengan algún marcador potencial de respuesta desfavorable.
Lamotrigina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
20
95,2
3,00
1
4,8
Total
21
100,0
Presencia de algún marcador asociado a respuesta desfavorable en el 95,2% en relación con
disminución del transporte a través de la barrera hematoencefálica ABCB1 o la presencia de
polimorfismos del gen SCN2A que puede inducir anomalías en los canales del sodio,
relacionado con un 30% de pobre respuesta.
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Oxcarbazepina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
20
95,2
estándar
1
4,8
Total
21
100,0
Modificaciones en la respuesta esperada en relación con disminución del transporte a través de
la barrera hematoencefálica ABCB1 o la presencia de polimorfismos del gen SCN2A o SCN1A
que derivan anomalías en los canales del sodio (30), se muestran presentes en un elevádisimo
porcentaje de la muestra, tanto para Oxcabazepina, Topiramato y el resto de anticomiciales
Vigabatrina, Levetiracetam, y Ácido Valproico, aunque este último está incluido en el grupo de
estabilizadores del ánimo, puesto que en nuestra muestra, esa era su indicación terapéutica
principal.
Topiramato
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
21
100,0
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
idiosincrásico
desfavorable
Vigabatrina
Válidos
20
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Levetiracetam
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
Estabilizadores del Ánimo
Litio
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
18
85,7
idiosincrásico
desfavorable
2
9,5
estándar
1
4,8
Total
21
100,0
El 85,7% de la muestra tendría algún marcador relacionado con potencial de respuesta
favorable, el CANG2 gen localizado en el cromosoma 22 funciona como una proteína auxiliar
para receptores del Glutamato tipo AMPA. Variantes del transportador de Serotonina 5-HTT no
son sólo importantes para el tratamiento con ISRS , es importante también en pacientes
tratados con Litio; se ha demostrado que pacientes con el genotipo L/L o L/S evolucionan
mejor que aquellos con la variante del genotipo S/S.
(31-32).
21
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Ácido Valproico
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
Miscelánea
Clonazepam
Válidos
Clobazam
Válidos
En el Clobazam y Clonazepam: modificaciones en la respuesta esperada en relación con
disminución del transporte a través de la barrera hematoencefálica ABCB1 en el 90,5% de la
muestra, podrían sugerir, en caso de insuficiencia de respuesta, la conveniencia de incrementar
la dosis.
22
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Atomoxetina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
4
19,0
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
16
76,2
Total
21
100,0
Ausencia de indicadores predominantes favorables o desfavorables en el 76,2% de la muestra
Metadona
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
20
95,2
Total
21
100,0
Naloxona
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
3
14,3
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
17
81,0
Total
21
100,0
23
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Naltrexona
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
3
14,3
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
17
81,0
Total
21
100,0
Metadona, Naloxona y Naltrexona en nuestra muestra se asocian a un predominio de respuesta
estándar en más del 80% de casos.
Pramipexol
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
favorable
10
47,6
idiosincrásico
desfavorable
1
4,8
estándar
10
47,6
Total
21
100,0
Existe un estudio que relaciona significativamente el polimorfismo DRD3 Ser9Gly, y la
respuesta al Pramipexol en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson,(33).
24
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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Pregabalina
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
idiosincrásico
desfavorable
19
90,5
estándar
2
9,5
Total
21
100,0
Variación de respuesta en relación a modificaciones en el transporte a través de la barrera
hematoencefálica ABCB1.
25
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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Discusión
Llegado este momento uno puede preguntarse qué hacer con toda esta información; una vez
valorados los resultados, deteniéndonos paciente a paciente cada uno con su psiquiatra
responsable, ese es el momento del verdadero feed-back, pudiendo encontrarnos con
indicaciones tan sugerentes como que un paciente que no toleraba el fármaco X, podía ser un
metabolizador lento del mismo o, por el contrario, otro en el que utilizábamos una dosis
estándar no respondía por ser un metabolizador ultrarápido, precisando presumiblemente un
incremento de dosis, al igual con los indicadores genéticos de potencial respuesta a un fármaco
frente a otro del mismo grupo, es suficiente el peso de la prueba como para decidir cambiar; eso
fue lo que nos preguntamos, la intención de cambio tras el análisis pormenorizado de los
resultados (Figura 1), evidentemente la decisión de cambiar se producía cuando había una
opción supuestamente mejorable al tratamiento previo, en caso de insuficiente respuesta
terapéutica al tratamiento en curso o la presencia de efectos secundarios intolerables. Decidimos
que el cambio era oportuno en 57,1% de la muestra. Esto sí resulta verdaderamente
trascendente porque sin el resultado del test presumiblemente este cambio no se hubiera
producido y, en muchos de estos casos, hubiera sido poco probable obtener una respuesta
terapéutica adecuada.
Figura 1
Identificamos también en nuestra muestra, cuántos pacientes a la vista de los resultados de los
marcadores genéticos tenían, dentro de su mismo grupo terapéutico, al menos una mejor opción
que la que estaban recibiendo o la necesidad de hacer una modificación sustancial de la dosis, es
lo que muestra la Figura 2, el 81% estaba recibiendo un tratamiento subóptimo o tenía alguna
alternativa de tratamiento (probablemente) mejor.
26
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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Figura 2
También consideramos de utilidad valorar cuántos de nuestros pacientes habían recibido un
tratamiento previo con respuesta desfavorable, bien por insuficiente o bien por la presencia de
efectos secundarios lo suficientemente incómodos o molestos como para que el paciente
solicitara el cambio de tratamiento. (Figura 3).
Figura 3
Interesante resultaba hacer un análisis de grupos terapéuticos, tratando de ver cuántos
pacientes tenían marcadores tanto favorables como desfavorable, a ninguno, a uno, o a varios
fármacos dentro del grupo. El agrupamiento de marcadores favorables a un número variable de
Antidepresivos (Figura 4) proporcionó los siguientes resultados: hubo dos pacientes (9,5%) que
no asociaban ningún marcador favorable a ningún antidepresivo, el 28% de los pacientes ( N= 6
) tenía al menos un marcador favorable a un antidepresivo, marcadores favorables para dos
antidepresivos (N=5) el 23,8% de la muestra, marcadores favorables para tres antidepresivos
27
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
(N=3) 14,3%, a cuatro antidepresivos (N=4) el 19% y hubo un paciente que agrupaba
marcadores favorables para siete antidepresivos.
Antidepresivos Agrupamiento de Marcadores favorables a un Número variable de
Antidepresivos
Figura 4
El agrupamiento de los marcadores de efectos potencialmente desfavorables a varios
antidepresivos se exponen en la Figura 5, los resultados fueron: había dos pacientes que no
asociaban ningún marcador relacionado con potenciales efectos desfavorables (9,5%),
marcadores desfavorables para al menos 1 antidepresivo en el 14,3% (N=6), para dos
antidepresivos en el 19% (N=4), para tres antidepresivos en (N=2) 9,5%, marcadores
desfavorable para cuatro antidepresivos en el 19% (N=4), para cinco antidepresivos también en
el 19% (N=4) y por último, hubo dos pacientes con marcadores desfavorables para 7
antidepresivos, un 9,5% de la muestra.
28
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
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Agrupamiento de
Antidepresivos
Marcadores
desfavorables
a
un
Número
variable
de
Figura 5
Agrupamiento de Antidepresivos con respuesta Estándar. Aquí la respuesta es muy variable,
conviene destacar que todos los pacientes tienen, al menos, un antidepresivo al que tendrían
una respuesta considerada como estándar, predominando en la muestra con (N=6) el 28,6%, la
respuesta estándar a al menos 5 antidepresivos. (Figura 6).
Agrupamiento de Antidepresivos con respuesta Estándar (ausencia de marcadores
favorables o desfavorables).
Figura 6
29
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Grupo Antipsicóticos
El agrupamiento de Antipsicóticos con marcadores de respuesta potencialmente favorable se
detalla en la Figura 7 y arroja los siguientes resultados: el 33%, que es el porcentaje mayoritario
(N=7), tiene al menos un marcador de respuesta favorable para al menos un antipsicótico; el
28,6% tiene algún marcador de respuesta favorable para dos antipsicóticos (N=6); tres
pacientes, el 14,3% de la muestra para tres antipsicóticos; un paciente para cuatro
antipsicóticos; tres pacientes, el 14,3% para seis antipsicóticos y, por último, un paciente tenía
marcadores de respuesta favorable para 7 antipsicóticos.
Agrupamiento de Marcadores Favorables a un Número variable de Antipsicóticos.
Figura 7
Cuando realizamos el agrupamiento de marcadores relacionados con efectos desfavorables para
el grupo terapéutico de Antipsicóticos (Figura 8) obtuvimos los siguientes resultados: hubo 6
pacientes (28,6% de la muestra) que no presentó ningún marcador potencialmente relacionado
con efectos secundarios o falta de respuesta a ningún antipsicótico, el 57,1% (N=12) presentó al
menos un marcador de respuesta desfavorable relacionado con un antipsicótico, el 9,5% con dos
antipsicóticos y el 4,8% con tres antipsicóticos.
30
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Agrupamiento
Antipsicóticos
de
Marcadores
Desfavorables
a
un
Número
variable
de
Figura 8
A cuántos Antipsicóticos como grupo no presentaban los pacientes marcadores ni favorables ni
desfavorables de respuesta, es lo que mide la Figura 9, al menos a dos antipsicóticos el 23,8%
(N=5), a cuatro antipsicóticos (N=1) el 4,8%, a cinco antipsicóticos el 14,3% (N=3), a seis
antipsicóticos el 23,8% (N=5) y a siete antipsicóticos el 33,3% (N=7).
Antipsicóticos (Grupo Terapéutico) respuesta Estándar.
Figura 9
La situación atípica, aunque no extraordinaria de presentar para un mismo fármaco algún
paciente tanto indicadores de respuesta favorable como desfavorable se destaca en la Figura 10 y
acontece en cinco casos de la muestra, el 23,8%.
31
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Grupo Antipsicóticos, marcadores de
simultáneamente a un mismo fármaco
respuesta
favorable
y
desfavorable
Figura 10
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
0
16
76,2
1
5
23,8
Total
21
100,0
Antiepilépticos marcadores de respuesta favorable.
Figura 11
Válidos
0
Frecuencia
Porcentaje
21
100,0
Antiepilépticos marcadores de respuesta desfavorable
Figura 12
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
4
1
4,8
5
1
4,8
7
3
14,3
8
16
76,2
Total
21
100,0
Como ya se indica en la interpretación de los resultados, el grupo anticomiciales queda
extraordinariamente penalizado si desconocemos que no se analizan porque no existen a día de
hoy marcadores genéticos relacionados con una respuesta favorable, por lo que o aparece una
respuesta estándar o aparecen marcadores relacionados con potenciales mecanismos
desfavorables, pudiendo equivocadamente deducirse que pudieran ser fármacos
extraordinariamente mal tolerados o ineficaces, lo que sin lugar a dudas es incierto. Sí conviene
objetivar que el 76,2% de la muestra (N=16) tiene algún marcador asociado a efectos
desfavorables en 8 de los antiepilépticos analizados. (Figura 12).
32
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Grupo Estabilizadores del Ánimo
En este grupo se incluían únicamente dos fármacos: el Litio y el Ácido Valproico, puesto que
aunque hay otros fármacos en la detección del test que se puede considerar, tienen un cierto
efecto como estabilizador del ánimo, consideramos que en nuestra muestra los únicos dos
fármacos representados eran los dos indicados y el resto fueron incluidos como anticomiciales.
La Figura 12 analiza la presencia de marcadores de respuesta favorable, en este caso el test solo
determina esa potencial detección para el Litio, pero es de destacar que acontece en el 85,7% de
la muestra en 18 pacientes.
Marcadores de respuesta favorable, agrupamiento estabilizadores del ánimo.
Figura 12
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
0
3
14,3
1
18
85,7
Total
21
100,0
Marcadores de respuesta desfavorable, agrupamiento estabilizadores del ánimo.
Figura 13
Los resultados indican que el 9,5% (N=2) no presentan marcadores desfavorables ni al Litio ni
al Ácido Valproico, el 81% presenta marcadores desfavorables a una de los dos estabilizadores
del ánimo analizados y el 9,5% (N=2) presenta marcadores de respuesta desfavorable a los dos
estabilizadores.
Válidos
Frecuencia
Porcentaje
0
2
9,5
1
17
81,0
2
2
9,5
Total
21
100,0
En el grupo tipificado como Miscelánea se incluyen una serie de fármacos variados de familias
muy diferentes: Clobazam, Clonazepam, Atomoxetina, Metadona, Naloxona, Naltrexona,
Pramipexol y Pregabalina, al no tener ubicación específica se decidió crear un grupo
heterogéneo, por lo tanto los datos de agrupamiento tienen menos interés que en los casos
anteriores con grupos indiscutiblemente más homogéneos. La Figura 14 aporta esos datos:
33
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Agrupamiento del grupo miscelánea, indicadores favorables a ninguno del grupo en 6 pacientes,
28,6%; a un fármaco al menos del grupo en 12 pacientes, el 57,1%; a dos fármacos del grupo en 2
pacientes, el 9,5% y hubo un paciente con marcadores favorables para cuatro fármacos del
grupo 4,8% de la muestra total.
Agrupamiento de marcadores favorables en el grupo miscelánea.
Figura 14
El agrupamiento en el grupo miscelánea de los marcadores desfavorables se detalla en la Figura
15. Habría dos pacientes sin ningún marcador desfavorable (9,5%); el 76,2% asociaría
marcadores desfavorables, al menos para tres moléculas del grupo; el 9,5% (N=2) los tendría
para tres fármacos, y por último un paciente tendría marcadores desfavorables para seis
fármacos del grupo.
Agrupamiento de marcadores desfavorables en el grupo miscelánea.
Figura 15
34
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Conclusiones
Somos conscientes de que la experiencia aquí detallada no constituye ninguna prueba
determinante y menos al tratarse de un estudio descriptivo de unos resultados; sabemos que la
muestra no es amplia, 21 pacientes únicamente; también es cierto que la fuerza predictiva que
tiene el test de Neurofarmagen y otros test de marcadores genéticos comercializados en otros
países tiene más potencia de cara a identificar los posibles efectos secundarios de los fármacos y
que personas serían más vulnerables a ellos o nos permite conocer la necesidad de modificar las
dosis, por variaciones de la norma (por exceso o por defecto) en las vías de metabolización de los
fármacos, pero es evidente que esto tiene implicaciones directas en la respuesta terapéutica,
puesto que si no llegamos a la dosis óptima para ese paciente concreto con ese fármaco
específico, difícilmente va a responder a él o si van a aparecer efectos secundarios
potencialmente graves o incómodos, resulta imposible pensar que vaya a realizar un
cumplimiento terapéutico adecuado.
Identificar estos parámetros antes de iniciar un tratamiento con nuestros pacientes
psiquiátricos, o saber a los pocos días de haberlo iniciado que puede haber una alternativa mejor
convierte a éste test de marcadores genéticos en un arma demasiado buena para prescindir de
ella.
Poder realizar el cambio de tratamiento en un 57,1 % de los pacientes de nuestra muestra, no
por capricho, serendipia, prueba y error o "intuición clínica", sino con el soporte objetivo de los
datos del test, da mucha tranquilidad al psiquiatra clínico en su quehacer diario.
El camino ya se ha iniciado, Arranz y cols. en Lancet 2000 consiguen combinando una serie de
polimorfismos consiguen identificar con un nivel de predicción del 76,86% qué pacientes van a
responder a Clozapina, cuando consigamos cifras similares con nuestros fármacos
fundamentales nuestra especialidad tendrá menos arte pero estará, sin lugar a dudas, mucho
más cerca del resto de las especialidades médicas y nuestros pacientes nos lo agradecerán, éste
es el futuro.
La mejor estrategia en los próximos años será la derivada de la combinación de la información
del estudio de diversos genes. La inclusión de estudios farmacogenéticos en ensayos clínicos
realizados de forma prospectiva incluyendo un elevado número de pacientes podría, sin duda,
contribuir de forma significativa al desarrollo de protocolos de medicina personalizada. (34).
Es de esperar que a medida que poblaciones más amplias se sometan a este tipo de test
genéticos se vayan conociendo nuevos marcadores, no sólo de riesgo de toxicidad o
intolerancias, sino de respuesta terapéutica a fármacos específicos, lo que conllevará, en un
futuro no muy lejano, la realización de estos test de forma rutinaria, exactamente igual que
realizamos hoy en día un hemograma.
35
Vega M. Psiquiatria.com. 2012; 16:5.
http://hdl.handle.net/10401/5361
Referencias
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binding protein in the STAR*D study.Arch Gen Psychiatry. 2007 Jun;64(6):689-97.
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Salyakina D, Bettecken T, Specht M
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