Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17.
http://hdl.handle.net/10401/4010
Revisión teórica
Aripiprazol: farmacología, eficacia clínica, seguridad y
tolerabilidad en el adulto
Francisco Javier Domínguez Belloso1*, Antonio Soto Loza2
Resumen
Aripiprazol es el primer representante de un grupo de antipsicóticos con acción agonista parcial
de los receptores dopaminérgicos D2, incluido en el grupo de los antipsicóticos denominados de
tercera generación, también llamados agonistas parciales de dopamina, estabilizadores de
dopamina o "moduladores del sistema dopamina-serotonina". Los ensayos clínicos realizados
han demostrado que aripiprazol es eficaz en adultos en el tratamiento de la esquizofrenia,
trastorno esquizoafectivo, episodios de manía y en la prevención de éstos a largo plazo, y
asociado a antidepresivos en el tratamiento de la melancolía que no responde al tratamiento
antidepresivo habitual. La eficacia de aripiprazol en otros trastornos es prometedora pero
todavía son necesarios la realización de nuevos ensayos clínicos bien diseñados. Aripiprazol se
caracteriza por presentar un excelente perfil de tolerancia y seguridad: baja incidencia de
sedación y efectos extrapiramidales, escaso aumento de peso, ausencia de efectos metabólicos,
buen perfil sobre las funciones cognitivas y no incrementa los niveles de prolactina ni alarga el
intervalo QTc. Para conseguir este perfil de tolerancia es importante familiarizarse con su
dosificación y en la estrategia de cambio de un antipsicótico a aripiprazol para prevenir la
acatisia y el síndrome de activación.
Palabras claves: Aripiprazol, antipsicóticos atípicos, esquizofrenia, trastorno bipolar,
melancolía, eficacia, seguridad.
Abstract
Aripiprazole is the first representative of a group of antipsychotic with partial agonist of D2
dopamine receptors, in the group of so-called third-generation antipsychotics, also known as
dopamine partial agonists, dopamine stabilizers or "modulators of dopamine-serotonin system".
Clinical trials have shown that aripiprazole is effective in adults for the treatment of
schizophrenia, schizoaffective disorder, manic episodes and the prevention of these long-term,
and associated with antidepressants in the treatment of melancholia that does not respond to
treatment common antidepressant. The efficacy of aripiprazole in other disorders is promising
but are still required to carry out new well-designed clinical trials. Aripiprazole is characterized
by excellent tolerance and safety profile, low incidence of sedation and extrapyramidal side
effects, poor weight gain, lack of metabolic effects, good profile on cognitive functions and does
not increase prolactin levels and prolongs the QTc interval. To achieve this tolerability profile is
important to become familiar with its dosage and the strategy of change from one antipsychotic
to aripiprazole to prevent akathisia, activation syndrome.
Palabras claves: Aripiprazole, atypical antipsychotics, schizophrenia, bipolar disorder,
melancholy, effectiveness, safety.
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2011 Domínguez Belloso FJ, Soto Loza A.
Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17.
http://hdl.handle.net/10401/4010
Recibido: 06/04/2011 Aceptado: 07/05/2011 Publicado: 21/07/2011
* Correspondencia: fjdybelloso@hotmail.com
1 Servicio de Psiquiatría. Unidad de Agudos. Complejo Asistencial de Palencia
2 Servicio de Psiquiatría. Psiquiatría de Enlace. Hospital Clínico Universitario de Valladolid
2
Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17.
http://hdl.handle.net/10401/4010
1. Introducción
Aripiprazol (ARI) es un antipsicótico derivado de la quinolinona: 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1piperazinil] butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona (1), desarrollado por Otsuka Pharmaceutical
Co., Ltd. Su mecanismo de acción es novedoso y ha sido incluido en los denominados
antipsicóticos de tercera generación (ATG) para diferenciarlo de los antipsicóticos de segunda
generación (ASG) (2,3).
La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó en el año 2002 la indicación de
ARI para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y en adolescentes entre 13 y 17 años.
Posteriormente incluyó dos nuevas indicaciones: tratamiento de mantenimiento de los pacientes
con trastorno bipolar con episodio reciente de manía o mixto en adultos y niños entre 10 y 17
años y tratamiento complementario de la depresión melancólica (DM) en el adulto.
Recientemente el mismo organismo aprobó su indicación en el tratamiento de la irritabilidad en
el autismo en niños y adolescentes entre 6 y 17 años. Por su parte la Agencia Europea del
Medicamento (EMEA) lo autorizó en el año 2004 para el tratamiento de la esquizofrenia en
adultos y adolescentes mayores de 15 años, y en el año 2008 para el tratamiento del trastorno
bipolar de tipo I, en concreto, para el tratamiento de los episodios de manía moderados a
severos y para la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes adultos.
2. Propiedades farmacológicas
2.1. Farmacocinética
ARI se absorbe rápidamente por vía oral e intramuscular, alcanzado el pico plasmático (Tmax)
por vía oral a las 3-5 horas y a las 1-3 horas si la administración es intramuscular. La
biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 87% y del 98% por vía intramuscular (4). Se
distribuye ampliamente por todo el organismo con un volumen aparente de distribución de 4,9
l/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es superior al 99 %. Se metaboliza extensamente en el
hígado por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación.
Su metabolito principal activo es el dehidro-aripiprazol que tiene una semivida de eliminación
de 94 horas (5).Las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e
hidroxilación de ARI y la N-dealquilación es catalizada por la CYP3A4. La semivida de
eliminación media oscila entre 75 y 146 horas según se trate de metabolizadores rápidos o lentos
de CYP2D6. Se excreta inalterado en el 1% en orina y el 18% en heces. La farmacocinética en
adultos es lineal en un rango de dosis de 5-30 mg oral y 1- 45 mg intramuscular y las
concentraciones plasmáticas de equilibrio se consiguen a los 14 días. Puede administrarse una
vez al día y su farmacocinética no se ve afectada por el momento de administración ni tampoco
si se ingiere con una comida con un contenido alto en grasas (6,7). Existe una elevada
correlación entre la dosis de aripiprazol y los niveles plasmáticos. Se sugieren unos niveles
plasmáticos entre 150 y 210 ng/ml (8).
2.2. Farmacodinámica
ARI tiene una acción agonista parcial sobre los receptores (R) D2 de dopamina (9), lo que le
diferencia del resto de antipsicóticos. Actúa como antagonista dopaminérgico cuando los niveles
de dopamina cerebrales están elevados, controlando así los síntomas psicóticos positivos, y
3
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como agonista cuando los niveles de dopamina cerebrales son bajos, lo cual ha sido asociado con
el control de los síntomas negativos y cognitivos. También tiene una acción agonista parcial
sobre los R de serotonina 5-HT1A, con agonismo inverso sobre el R 5-HT2B y antagonismo en el
R 5-HT2A. Por este mecanismo de acción, ARI pertenece a un nuevo grupo de antipsicóticos
denominados ATG, agonistas parciales de dopamina,
estabilizadores de dopamina o
"moduladores del sistema dopamina-serotonina" (3,9).
ARI presenta in vitro una alta afinidad por los R D2 y D3, 5-HT1A y 5-HT2A; una moderada
afinidad por los R D4, 5-HT2C y 5-HT7, alfa 1-adrenérgicos y H1; y apenas tiene afinidad por
los R muscarínicos. Los ASG necesitan una ocupación del 60% en los R de dopamina D2 para
obtener un beneficio terapéutico y del 75 % para la aparición de efectos secundarios
extrapiramidales (ESP). ARI a dosis de 2 mg/día ocupa el 70-80 % de los R D2 a nivel estriatal y
el 95 % a dosis de 30 mg/día lo que daría lugar a importantes ESP si fuera un agonista puro.
2.3. Utilización en poblaciones especiales
En pacientes en edad infanto-juvenil la farmacocinética de ARI es similar a la de los adultos. En
pacientes mayores de 65 años el aclaramiento del metabolito activo deshidro-ARI está reducido
en un 20%, debiendo iniciar el tratamiento con una dosis inferior. No es necesario realizar un
ajuste de dosis en los siguiente casos: insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve a
moderada, género, raza y fumadores.
No se ha demostrado que los ASG utilizados en el embarazo causen un riesgo mayor de
teratogenia que en la población general (10). Su utilización se hará teniendo en cuenta tres
aspectos: grado de severidad de la enfermedad mental, evaluación del riesgo/beneficio y
selección del fármaco valorando un equilibrio entre la seguridad y eficacia (11). La FDA incluyó
ARI en relación al embarazo en la categoría C, es decir, hay pruebas positivas de riesgo fetal
humano pero éste es aceptable por el beneficio que puede aportar. Hay pocas publicaciones
sobre la utilización y seguridad de ARI en el embarazo (12-16), se han descrito un caso de
sufrimiento fetal (12), otro de hidrocefalia y ventriculomegalia (15) y dos casos de defecto del
tubo neural (16).
ARI se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia y se desconoce si se excreta en la
leche humana, por este motivo se recomienda suspender la lactancia a pacientes que tomen el
fármaco.
3. Eficacia clínica
3.1. Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
Los ensayos clínicos realizados a 4, 6, 8, 12 y 16 semanas han demostrado que ARI es más eficaz
que el placebo y en general tiene una eficacia semejante a haloperidol y otros antipsicóticos, con
una eficacia superior a nivel cognitivo y cognoscitivo (memoria verbal, tiempo y calidad de
reacción y atención) (17-31). La evaluación de la eficacia se realizó mediante la utilización de
diversas escalas clínicas: Clinical Global Impressión Improvement (CGI-I), Clinical Global
Impressión Severity Scale (CGI-S), Positive and Negative Síndrome Scale (PANSS).
4
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Los ensayos clínicos a 26 y 52 semanas (32-43) han demostrado diferencias estadísticamente
significativas en eficacia a favor de ARI respecto a placebo utilizando las siguientes escalas
clínicas: PANSS, CGI-I, CGI-S, Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Respecto a haloperidol las
diferencias de eficacia clínica también son estadísticamente significativas a favor de ARI sobre
todo en las fases iniciales de la esquizofrenia y en los ítems de la PANSS referentes al
funcionamiento social (41). La comparación con olanzapina revela una eficacia clínica similar
excepto en el ensayo de Fleischhacker et al. (41) donde olanzapina fue superior.
El-Sayeh et al. (44) en un metaanálisis incluyó 15 ensayos clínicos controlados que comparan
ARI con placebo y otros antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis
similares, con un total de 7110 pacientes. ARI respecto a placebo se asoció con una mayor
disminución en la tasa de recaídas, mejor cumplimiento y unos niveles de prolactina menores de
lo esperado. En comparación con los antipsicóticos típicos no hubo beneficios significativos para
el ARI con respecto al estado general, el estado mental, la calidad de vida o el abandono
temprano del estudio. Comparado con risperidona y olanzapina los resultados de eficacia y
abandono del estudio fueron muy similares. Bhattacharjee J et al. (45) en otro metaanálisis
incluye 9 ensayos clínicos, con un total de 3122 pacientes, en los que se compara ARI con ASG.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en relación a la eficacia clínica, sin embargo
ARI presentó ventajas en términos de tolerabilidad (menos ESP e hiperprolactinemia).
Komossa et al.(46), incluyeron en su metaanálisis todos los ensayos aleatorios que comparaban
ARI oral con las formas orales de la amisulprida, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona,
ciprasidona, sertindol o la zotepina. La revisión actual incluye cuatro ensayos con dos
comparaciones: ARI vs olanzapina y ARI vs risperidona con 1404 participantes. ARI demostró
menos eficaz que olanzapina e igual que risperidona. Los pacientes tratados con olanzapina
presentaron mayor sedación e incrementos de peso y colesterol respecto a los tratados con ARI.
No se apreciaron diferencias significativas respecto a los ESP, prolongación del QTc y niveles de
glucosa. Con risperidona es más frecuente el incremento de prolactina y la incidencia de
distonías agudas. No hay diferencias significativas respecto a los niveles de glucosa, QTc, peso, y
ESP (ARI produce con mayor frecuencia temblor).
En el tratamiento de la esquizofrenia resistente la asociación de ARI a clozapina permite
disminuir la dosis de ésta y así disminuir sus reacciones adversas: sedación, pseudosíntomas
negativos farmacoinducidos, alteraciones metabólicas, crisis comiciales y leucopenia (47-52).
Esta asociación ha demostrado una buena tolerancia y eficacia clínica mejorando tanto los
síntomas psicóticos positivos como los negativos, y también los obsesivos (53-55). También la
asociación ARI con otros psicofármacos en esquizofrenia resistente fue efectiva y bien tolerada
(56).
Como conclusión puede afirmarse que ARI es un antipsicótico eficaz en el tratamiento de las
diferentes fases de la esquizofrenia y del trastorno esquizoafectivo, y además presenta un
excelente perfil de tolerancia y seguridad.
En la tabla 1 se resumen los principales ensayos clínicos sobre la eficacia de ARI en la
esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.
5
Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17.
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Tabla 1: Principales ensayos clínicos sobre la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y
trastorno esquizoafectivo*
Autores
Tipo de ensayo (diseño)
Petrie et al.
1997
Aleatorizado, doble ciego
Comparador
Duración
Nº
de
pacientes
Diagnóstico
(mg/día)
(semanas)
Haloperidol
Aripiprazol
(mg/día)
4
103
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
trastorno
5-30
(escalado)
4
307
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
trastorno
2, 10, 30
4
414
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
trastorno
15, 30
4
404
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
trastorno
20, 30
(5-10, escalado)
Placebo
Daniel et al.
2000
Aleatorizado, doble ciego
Haloperidol
(10)
Placebo
Kane
2002
et
al.
Aleatorizado, doble ciego
Haloperidol
(10)
Placebo
Potkin et al.
2003
Aleatorizado, doble ciego
Risperidona
(6)
Placebo
Dratcu et al.
2006
Abierto, naturalístico
4
10
Esquizofrenia aguda
15, 30
Messer et al.
2010
Abierto, naturalístico
4
799
Esquizofrenia
10-30
Marder et al.
2007
Aleatorizado, doble ciego
Placebo
4-6
1.187
Esquizofrenia aguda
10, 15, 20,
30
Kane
2007
Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego
Perfenacina
6
300
Esquizofrenia resistente
15-30
et
al.
(8-64)
Glick
2009
et
Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego
Placebo
4
179
Trastorno esquizoafectivo
15, 20, 30
Tandon et al.
2006
Multicéntrico,
aleatorizado, abierto
Otros
antipsicóticos
8
1.599
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
10 - 30
Wolf
2007
Multicéntrico,
prospectivo
Otros
antipsicóticos
8
833
Esquizofrenia estable
10 - 30
8
21
Esquizofrenia
episodio)
5-30
(escalado)
et
al.
al.
trastorno
abierto
Lee et al. 2010
Abierto, naturalístico
(Primer
6
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Riedel et al.
2010
Abierto, naturalístico
Kim et
2009
al.
Multicéntrico,
naturalístico, abierto
Kane
2009
al.
Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego
et
8
56
Esquizofrenia
12,48 ± 3,4
(dosis
media)
Otros
antipsicóticos
12
292
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
trastorno
10 - 30
Risperidona (48),
quetiapina
(400-800).
16
646
Esquizofrenia y
esquizoafectivo
trastorno
2 - 15
26
255
Esquizofrenia estable
Placebo
Cornblatt
al. 2002
et
Aleatorizado, abierto
Olanzapina (15 ,
10 mg días 1-7)
30
Tabla 1: Principales ensayos clínicos sobre la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y
trastorno esquizoafectivo*
Pigott et al.
Multicéntrico,
2003
aleatorizado, doble ciego
McQuade
al.
et
Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego
Olanzapina ( 10
mg días 1-7, 15)
26
310
Esquizofrenia
15
Olanzapina
26
317
Esquizofrenia
15-30
26
51
Esquizofrenia
9,3-23,8 (dosis
medias: inicial
y final)
26
522
Esquizofrenia
10-30
26
70
Esquizofrenia y trastorno
esquizoafectivo
10-30
52
1.294
Esquizofrenia con recaída
aguda
30
52
214
Esquizofrenia crónica
15-30
52
1.294
Esquizofrenia
crónica
52
703
Esquizofrenia
(10 20)
2004
Christensen et
al. 2006
Multicéntrico,
naturalístico, prospectivo
Kerwin et al.
2007
Multicéntrico,
aleatorizado, naturalístico,
abierto
Deslandes
al. 2008
Multicéntrico,
naturalístico, abierto
et
Kasper et al.
2003
Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego
ASG
Haloperidol
(10)
Chrznowski et
al. 2006
Aleatorizado, doble ciego
Olanzapina
(10-20)
Kane
2009
et
al.
Fleischhacker
Análisis post hoc de dos
ensayos aleatorizados y
controlados
Haloperidol
Multicéntrico,
Olanzapina (10-
aguda
y
20-30
(7-10)
15-30
7
Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17.
http://hdl.handle.net/10401/4010
et al. 2009
Docherty
al. 2010
et
Hsieh et al.
2010
aleatorizado, doble ciego
20)
Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego
Haloperidol
10)
(5-
Multicéntrico, abierto
52
1.294
Esquizofrenia crónica
20-30
52
245
Esquizofrenia y trastorno
esquizoafectivo
5-30
*Ordenados según su duración y cronología
3.2. Trastorno bipolar
En los últimos años se ha producido un incremento en el número de ensayos clínicos con ASG
para el tratamiento agudo y de mantenimiento del trastorno bipolar (57). Actualmente varios
antipsicóticos han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento agudo de la manía:
olanzapina, risperidona, quetiapina, ciprasidona y ARI. Para el tratamiento de la depresión
bipolar (DB) han sido aprobados la combinación de olanzapina/fluoxetina y quetiapina.
Además, olanzapina y ARI también tienen la aprobación de la FDA para el tratamiento de
mantenimiento del trastorno bipolar.
Manía Aguda
El primer ensayo clínico donde se demostró la acción antimaníaca y la tolerabilidad de ARI fue
en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 semanas de duración en 262 pacientes
con manía aguda. El ARI produjo una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación
total de la Young Mania Rating Scale (YMRS) en comparación con el placebo (-8,2 frente a -3,4,
respectivamente) y produjo una tasa de respuesta significativamente mayor (40% versus 19%)
(58). Resultados similares (tasa de respuesta 53% vs 32%) se confirmaron en un estudio
posterior también doble ciego, controlado con placebo, también de 3 semanas de duración en
272 pacientes hospitalizados con manía aguda (59). En ambos estudios la dosis de ARI utilizada
osciló 15 y 30 mg/día. En otro ensayo a corto plazo placebo-control se ha evaluado la eficacia y
seguridad de ARI con dosis de 15 o 30 mg/día para el tratamiento de la manía aguda con una
respuesta muy similar (40-45 %) (60). En otro ensayo clínico (61) de 12 semanas con una
muestra de 338 pacientes con manía aguda se comparó ARI con haloperidol, empleando una
dosis media de 21 mg/día y obteniendo el 49,7% de respondedores frente al 29,1% con
haloperidol. La tolerabilidad fue mucho mejor con ARI, al igual que las tasas de continuación:
49,7 % frente a 28,4%. Recientemente un ensayo clínico (62) con 485 pacientes comparó la
eficacia clínica de ARI, haloperidol y placebo. La eficacia demostrada por ARI fue similar a
haloperidol: 72,3% vs 73,9% y superior a placebo. Vieta et al. (63) en un ensayo clínico doble
ciego, controlado con placebo de 6 semanas de duración, demuestra que la combinación de ARI
con litio o ácido valproico es superior en eficacia a la monoterapia con litio o ácido valproico
(más placebo). El mismo autor continua el estudio anterior con un estudio abierto de 46
semanas con 283 pacientes (n = 108 litio + ARI; n=175 ácido valproico + ARI) para evaluar la
tolerancia y eficacia, concluyendo que la coadministración de ARI con litio o ácido valproico es
segura, eficaz y no requiere ajuste de dosis, además la mejoría de los síntomas maníacos se
mantiene en el tiempo (64). Keck et al. (65) en un ensayo controlado doble ciego publicado en
2009 con 480 pacientes, compara ARI con litio y placebo durante tres semanas, y ARI y litio en
las siguientes nueve semanas. La dosis media de ARI empleada fue de 23,2 mg/día. La eficacia a
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las 3 semanas con ARI fue superior a litio y placebo (46,8% vs 45,8% vs 34,4%) y a las 12
semanas superior el ARI a litio (56,5% vs 49%).
Mantenimiento de la Manía
La eficacia y tolerabilidad de ARI comparado con placebo en la prevención del trastorno bipolar
I fue evaluado por Keck et al. (66) en un estudio doble ciego de 26 semanas de duración, que
posteriormente se extendió a 74 semanas (67) hasta completar 100 semanas. Un total de 161
pacientes cumplieron los criterios de estabilización y entonces fueron asignados al tratamiento
con ARI y otros a placebo. A las 100 semanas el tiempo de recaída fue mayor con ARI,
retrasando la recaída en fase maniaca, pero no fue superior a placebo retrasando la recaída en
una fase depresiva. ARI podría tener un buen perfil para la prevención de recaídas de pacientes
bipolares con polaridad predominante maníaca (68-70).
Estados Mixtos
Los episodios mixtos son difíciles de diagnosticar y también de tratar, el litio es menos eficaz y
es problemático la utilización de antidepresivos. Los fármacos antiepilépticos y/o los ASG
pueden ser buenas alternativas (71). En ensayos clínicos recientes se demuestra que ARI es más
eficaz que el placebo en el mantenimiento de pacientes bipolares cicladores rápidos y con
episodios mixtos (72,73). Sólo los ensayos realizados con ARI, ciprasidona y olanzapina tienen
poder estadístico suficiente para demostrar su eficacia en los estados mixtos (71).
Depresión Bipolar
En un ensayo clínico naturalístico (74) con 30 pacientes con DB fármaco-resistente, se asoció
ARI a la medicación habitual durante 84 días, con una dosis final media de 15,3 mg/día (2,5-40
mg/día). ARI demostró un 27% de respuestas y 13% de remisiones. En otro pequeño estudio,
con 12 pacientes con DB fármaco-resistente, 4 de los 12 pacientes (33,3%) alcanzó una respuesta
al asociar ARI (75). ARI en la DB no fármaco-resistente ha producido una mejoría significativa
durante 6 semanas que no se prolongó hasta las 8 semanas en los dos estudios realizados frente
a placebo (76). Más recientemente en otro ensayo prospectivo, doble ciego, controlado con
placebo, aleatorio, con 23 pacientes con DB, después de un tratamiento estabilizador, los
pacientes fueron tratados con citalopram y con ARI o placebo durante 6 semanas, sin encontrar
diferencias significativas en ambos grupos en la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (77).
Es posible que el ARI acelere la respuesta antidepresiva aunque no consiga mantenerla a largo
plazo en monoterapia (78). Fountoulakis afirma que se necesitan realizar ensayos clínicos con
dosis más bajas de ARI (79).
3.3. Depresión melancólica
La asociación de ASG es una estrategia de tratamiento en pacientes con DM que no responden al
tratamiento antidepresivo habitual (80).
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En una revisión retrospectiva (81) con 30 pacientes y en dos ensayos clínicos abiertos (82,83)
con 15 y 10 pacientes, ARI (2,5 30 mg/día) fue eficaz en el tratamiento de la DM resistente,
incluso en los casos en que previamente no habían respondido a la asociación con ASG.
Diferentes ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo (84-89), durante 6 semanas,
demostraron una respuesta estadísticamente significativa en el grupo tratado con ARI en las
escalas Montgomery Asberg Depresión Rating Scale (MADRS) y HDRS.
ARI a dosis de 2-15 mg/día asociado a los antidepresivos es eficaz y bien tolerado para el
tratamiento de pacientes con DM que no responden adecuadamente a la monoterapia con
antidepresivos (90,91). En la DM resistente puede ser necesario incrementar la dosis de ARI a
las empleadas en el tratamiento de la esquizofrenia o del trastorno bipolar.
También se han iniciado ensayos clínicos en la DM con síntomas psicóticos. En un ensayo
clínico abierto (92) con una muestra de 16 pacientes se asoció escitalopram y ARI (hasta 20-30
mg/día), obteniéndose una respuesta (remisión de síntomas psicóticos y disminución de un 50%
de la puntuación en la escala HDRS) del 62,5 %, y una remisión (remisión de síntomas
psicóticos y HDRS < 8) del 50%. Este ensayo concluye que esta combinación puede ser efectiva
y segura en el tratamiento de la DM con síntomas psicóticos.
3.4. Trastornos de ansiedad
Trastorno Obsesivo-Compulsivo
El 50% de los pacientes diagnosticados de un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) no
responden a los inhibidores de recaptación de serotonina (ISRS). Una estrategia de potenciación
en el tratamiento es la asociación de ASG en el TOC refractario (93). En varias publicaciones se
ha demostrado la eficacia de la asociación de ARI a un ISRS (94,95) o a clorimipramina (96).
Connor et al. (97) en un ensayo clínico abierto, con 8 pacientes diagnosticados de TOC
emplearon ARI en monoterapia (10-30 mg/día), obteniendo resultados prometedores con una
reducción de la puntuación del 26,4% en la escala Yale Brown. Otro ensayo clínico demostró la
eficacia de la asociación de ARI (5-20 mg/día) a ISRS en un ensayo abierto a 12 semanas (98).
También demostró eficacia en tres pacientes con TOC asociado a trastorno bipolar (99).
Trastorno por Estrés Postraumático
Mello et al. (100) en un ensayo clínico abierto de 16 semanas, incluyó a 32 pacientes con este
diagnóstico y resistentes a ISRS, con el objetivo de valorar la eficacia de ARI en monoterapia. La
dosis media empleada fue de 9,6 +/- 4,3 mg/día, 9 pacientes abandonaron el tratamiento, y en
todas las escalas las diferencias fueron estadísticamente significativas a las 8 y 16 semanas de
iniciado el tratamiento.
Trastorno Mixto de Ansiedad y Depresión
Un ensayo clínico abierto de 9 semanas con 10 pacientes diagnosticados de un trastorno mixto
de ansiedad y depresión resistente a ISRS se asoció ARI (5-20 mg/día). Las puntuaciones
medias de las escalas MADRS, HAM-A (Hamilton Anxiety Scale), HADS (Hospital Anxiety and
Depression Scale), SDS (Sheeham Disability Scale), disminuyeron un 77.5%, 80.2%, 63.6% y
59.2% respectivamente (101).
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Otros Trastornos de Ansiedad
Worthington et al. (102) asociaron ARI (7,5-30 mg/día) al tratamiento con ISRS durante 12
semanas a 17 pacientes: 6 con síntomas ansioso-depresivos, 2 con trastorno de pánico, 4 con
trastorno de ansiedad generalizada, 2 con fobia social, 2 con trastorno por estrés postraumático
y 1 con TOC; todos ellos con una respuesta parcial. Al final del tratamiento la puntuación en la
escala CGI-S disminuyó un 29,6%.
La eficacia de ARI en los trastornos de ansiedad es prometedora, pero actualmente es
prematuro sacar conclusiones sobre su eficacia. Todavía es necesaria la realización de nuevos
ensayos clínicos bien diseñados (103).
3.5. Trastorno límite de la personalidad
ARI ha demostrado eficacia clínica en pacientes con trastorno límite de la personalidad (TLP)
asociado a síntomas psicóticos (104), trastorno por estrés postraumático (105) y TOC asociado a
topiramato (106). Nickel et al. (107) en un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo,
durante 8 semanas, incluyeron 52 pacientes diagnosticados de TLP y comorbilidad con
trastorno de ansiedad, aleatorizados 26 con placebo y 26 con 15 mg/día de ARI. La valoración se
realizó mediante la aplicación de diversas escalas: HAM-A, Hamilton Depresión Rating Scale
(HAM-D), State-Trait Anger Expresión Inventory y Symptom Check List-90-r (SCL-90-R); en
todas ellas la mejoría con ARI tuvo significación estadística respecto a placebo. Con los mismos
pacientes se hizo un seguimiento posterior de 18 meses en el que se mantuvo la mejoría con ARI
(108). Bellino et al. (109) recoge una serie de 21 pacientes con TLP que no respondieron a 100200 mg/día de sertralina, a los que se asoció 10-15 mg/día de ARI durante 12 semanas,
obteniendo una respuesta del 56,3%. Mercer et al. (110) en un metaanálisis valoraron la eficacia
de los distintos grupos de psicofármacos utilizados en el tratamiento del TLP, demostrando que
los antipsicóticos tienen un efecto moderado sobre el tratamiento de la ira, excepto ARI que
demostró una mayor eficacia clínica.
3.6. Enfermedad de Alzheimer con síntomas psicóticos
ARI es eficaz y bien tolerado en los pacientes ancianos con esquizofrenia y trastorno
esquizoafectivo (111). Los fármacos antipsicóticos son ampliamente utilizados como primera
línea de abordaje farmacológico para tratar los síntomas psiquiátricos relacionados con la
demencia. No hay ninguna medicación aprobada por la FDA para el tratamiento de los síntomas
psicóticos en la demencia. Los ASG son recomendados y utilizados por geriatras y psiquiatras a
pesar de que la FDA advirtió en el año 2005 un mayor riesgo de mortalidad en pacientes
ancianos con demencia tratados con ASG por el riesgo de efectos cardiacos y cerebrovasculares
(112).
Un metaanálisis (113) que recoge 15 ensayos clínicos (3 con ARI) con un total de 3353 pacientes
asignados a ASG, demostró la eficacia de risperidona y ARI, así como mayor riesgo de
enfermedad cerebrovascular con risperidona.
Se han realizado tres ensayos clínicos, doble ciego, multicéntricos, aleatorizados, controlados
con placebo, a corto plazo (10 semanas), con un total de 951 pacientes para evaluar la eficacia y
tolerabilidad del ARI en el tratamiento de la demencia con síntomas psicóticos. De Deyn et al.
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(114), con 208 pacientes ambulatorios con una edad media de 81,5 años, la dosis de inicial fue
de 2 mg/día y se incremento a 5, 10 o 15 mg/día (dosis media 10 mg/día). Las mejorías en el
Neuropsychiatric Inventory (NPI) y CGI-S no fueron estadísticamente significativas respecto a
placebo. Sí lo fueron desde el inicio en la escala BPRS. El ensayo de Mintzer et al. (115) incluye
487 pacientes con una edad media de 82.5 años, se administraron dosis fijas de 2, 5 y 10 mg/día
asignadas al azar. Hubo diferencias estadísticamente significativas con 10 mg/día en el BPRS,
CGI-S y Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home (NPI-NH); y con dosis de 5 y 10 mg/día en
el NPI-NH total y en el Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).
En el tercer ensayo clínico, Streim et al. (116) incluyeron 256 pacientes ancianos, emplearon
dosis crecientes comenzando con 2 mg/día hasta 15 mg/día en las semanas 6-10 (dosis media
8,6 mg/día). Tuvieron significación estadística las mejorías en las puntuaciones totales del NPINH, BPRS y CGI-S. Por el contrario no hubo significación estadística en la subescala de psicosis
de NPI-NH ni en la CMAI.
ARI, en general, fue bien tolerado en los tres ensayos clínicos. Hubo mayor incidencia de
accidentes cerebrovasculares, incluyendo muertes en pacientes tratados con ARI. En el estudio
de Mintzer et al. la dosis-respuesta para accidentes cerebrovasculares en pacientes tratados con
ARI tuvo significación estadística. En el conjunto de los tres ensayos clínicos las reacciones
adversas que se notificaron con una incidencia igual o mayor del 3% fueron: sedación,
somnolencia, incontinencia urinaria, sialorrea y mareo. La interrupción por efectos adversos
aumento con el incremento de la dosis y fue más frecuente por astenia. La incidencia de ESP fue
baja y el perfil de seguridad y tolerabilidad fue bueno, sin afectación sobre la salud general del
paciente, lo que hace de ARI una opción de tratamiento razonable (117).
Gentile (118) en una revisión de 30 ensayos clínicos concluye que éstos presentan limitaciones
metodológicas importantes, y que son necesarias nuevas investigaciones para concluir que los
ASG son eficaces en estos pacientes.
3.7. Tics y síndrome de Gilles de la Tourette
Se han publicado casos clínicos aislados (119-121) y series poco numerosas de pacientes
(algunas de ellas incluye pacientes adultos y en edad pediátrica) (122,123) en los que
retrospectivamente evalúan la eficacia de ARI con la Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS).
Todos estos estudios coinciden en la buena repuesta de los tics a dosis de 10-20 mg/día de ARI,
además de una buena tolerancia.
3.8. Discinesia tardía
La discinesia tardía (DT) es una reacción adversa grave consecuencia del tratamiento
antipsicótico y habitualmente el tratamiento tiene poco éxito. En varias publicaciones se han
comunicado mejorías significativas de la DT tratada con ARI (124-127). Un ensayo clínico
prospectivo, abierto de 16 semanas de duración y con una muestra de 6 pacientes, demuestra
una reducción significativa de la puntuación (15,8 a 5) en la Abnormal Involuntary Movement
Scale (AIMS) (128). Es difícil determinar si ARI actúa como un tratamiento o si la suspensión
del neuroléptico causante de la DT permitió la mejoría (129).
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3.9. Agitación psicomotriz
La FDA aprobó en 2006 la presentación intramuscular de ARI en dos indicaciones en adultos:
el control rápido de la agitación psicomotriz y de los trastornos del comportamiento en la
esquizofrenia y en el trastorno bipolar en las fases mixta y maniaca. Por su parte la EMEA
primero aprobó la primera indicación y posteriormente, en 2008, la segunda (4).
La eficacia de ARI intramuscular en el tratamiento de la agitación psicomotriz en pacientes
esquizofrénicos, esquizoafectivos y con trastorno esquizofreniforme ha sido evaluado en dos
amplios ensayos clínicos (n= 448 y 357), aleatorios, doble ciego, controlados, con haloperidol y
placebo (130,131). ARI a dosis de 5,25, 9,75 y 15 mg/día fue más eficaz que el placebo en el
control de la agitación dos horas después de su administración. La diferencia entre haloperidol
(6,5 y 7,5 mg) y ARI no fueron estadísticamente significativas. Con ARI se observó una
reducción 1,5 a 2 veces mayor que con placebo en la escala Positive and Negative Syndrome
Scale Excited Component (PANSS-EC). También Andreziana et al. (132) en otro ensayo similar
con 325 esquizofrénicos comparando ARI con haloperidol y placebo obtuvo el mismo resultado.
Zimbroff et al. (133) en otro ensayo clínico valoraron la eficacia del ARI en el tratamiento de la
agitación psicomotriz en el trastorno bipolar comparado con lorazepam intramuscular a dosis
de 2 mg. ARI a dosis de 9,75 y 15 mg fue más eficaz en el control de la agitación que el placebo
dos horas después de su administración, obteniéndose una reducción en la escala PEC 1,5 veces
mayor que con placebo. Las diferencias entre ARI y lorazepam con la escala PANSS-EC no
fueron estadísticamente significativas. Kinon et al. (134), en un ensayo clínico, doble ciego
evaluaron la mejoría relativa en la agitación en los pacientes hospitalizados que recibieron
olanzapina por vía oral 20 mg/día (n=306) o ARI 15-30 mg/día (n=298). La medida principal
de eficacia fue el cambio medio diario de referencia en la PANSS-EC. Una mayor proporción de
pacientes tratados con ARI tuvo que recibir lorazepam, pero esta diferencia fue significativa a
partir de la visita número 5.
En los cuatro ensayos clínicos ARI intramuscular fue generalmente bien tolerado, más de un 7 %
de los pacientes presentaron dolor de cabeza, náuseas, vértigo y somnolencia; y menos del 7 %
vómitos, sedación, acatisia, fatiga y taquicardia. El perfil de ESP fue favorable, 1,7 % frente al
12,6 con haloperidol y 2,3 con placebo.
Se puede concluir que ARI intramuscular es una opción valida para el tratamiento de la
agitación psicomotriz en pacientes esquizofrénicos, esquizoafectivos y bipolares tipo I (4,135).
Después de la administración intramuscular ARI oral mantuvo la mejoría de la agitación.
Finalmente, Rappaport et al. (136) en un reciente ensayo clínico, doble ciego, que incluyó a 129
pacientes diagnosticados de demencia (Alzheimer, vascular o mixta) con agitación también
obtuvo con dosis de 10-15 mg un mejoría significativa en las escalas PEC y Agitation-Calmness
Evaluation Scale (ACES) en relación a placebo a las dos horas. Hubo una mayor incidencia de
ESP con ARI (50-60%) que con placebo (32%).
3.10. Otras indicaciones
La creciente utilización de ARI en otras indicaciones se justifica por su buena tolerancia y
novedoso mecanismo de acción (137). Otras potenciales indicaciones en que se ha empleado ARI
son: síndrome de Cotard (138), catatonía (139), drogodependencias (140,141), dependencia de
alcohol (142-145), dependencia de nicotina (146), síndrome de Asperger en adultos (147,148),
síndrome X frágil (149), retraso mental con síntomas psicóticos o trastornos de conducta
(150,151), trastorno esquizofreniforme en el síndrome de DiGeorge o deleción 22q11.2 (152),
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enfermedad de parkinson y esquizofrenia (153) o con síntomas psicóticos (154,155), delirium
(156,157), enfermedad de Huntington (158-160), anorexia y bulimia nerviosa (161).
4. Seguridad y tolerabilidad
En general ARI es un fármaco bien tolerado independientemente de la vía de administración
como así lo confirman los numerosos ensayos clínicos realizados en pacientes con trastornos
psicóticos (19,20,24,37,130,132,162) o afectivos (58,59,66,67,81,163). No existe una relación
dosis-respuesta en el desarrollo de las reacciones adversas, excepto en el caso de la somnolencia.
Los efectos secundarios más comunes son: náuseas, vómitos, dispepsia, somnolencia, insomnio,
acatisia y agitación. La acatisia tiene una incidencia superior a placebo (11-18%)
(20,62,65,82,164) pero menos que con haloperidol (61). Destaca la baja incidencia de ESP
(130,162) aunque se han descrito casos de distonía aguda (165,166) y parkinsonismo (167,168).
No se han observado alteraciones electrocardiográficas (prolongación del intervalo QTc)
(6,19,20,34,132,163,169). La ganancia de peso es escasa y reduce el incremento de peso
originado por otros antipsicóticos (170). La afectación a nivel metabólico y endocrinológico es
mínima (20,24,34,39,72,79,171-176). Tampoco incrementa los niveles de prolactina (79,177,178),
incluso puede disminuir sus valores (24,179-181). No produce disfunción sexual y ARI es una
alternativa eficaz para sustituir a un antipsicótico que origine disfunción sexual (182).
El riesgo de DT es inferior con los ASG y entre éstos, con aquellos que tienen menos afinidad por
los R D2 y 5HT2 y producen un bloqueo más transitorio de los R D2. Miller et al. (183) incluyen
en su ensayo clínico 1294 pacientes de los que 861 fueron tratados con ARI (20-30 mg/día) y
433 con haloperidol (5-10 mg/día). En el grupo tratado con ARI, el 23,16% necesitó medicación
antiparkinsoniana y el 5,09% presentó síntomas de discinesia. En el grupo con haloperidol los
porcentajes fueron del 57,54% y 11,76% respectivamente. El riesgo de DT en pacientes con
trastornos bipolar es desconocido (75). Se han presentado casos de DT en pacientes con DM
tratados con ARI (184,185). También se han publicados casos de síndrome neuroléptico
maligno (186-188).
Otros efectos adversos menos frecuentes han sido descritos con ARI: síndrome de Meige (189),
temblor, boca seca, estreñimiento, hipertensión, vaginitis, confusión, faringitis, síndrome gripal,
hiponatremia por síndrome inadecuado de secreción de ADH (190), priapismo relacionado con
el bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos situados en los cuerpos cavernosos del pene (191),
trastornos de conducta (192), delirio parasitario dermatozoico (193), episodio de manía (194)
cetoacidosis diabética (195), incremento de amilasa y lipasa pancreática (196), taquicardia
paroxística supraventricular (197), bradicardia (198), crisis epiléptica tónico-clónica (199) y
neutropenia (21).
El tratameinto con ARI, comparado con otros ASG, no se asocia con un mayor riesgo de intentos
de suicidio en pacientes diagnosticados de esquizofrenia o de trastorno bipolar (200).
5. Dosificación
La dosis inicial recomendada de ARI en la esquizofrenia es de 10 o 15 mg una vez al día y la dosis
efectiva en ensayos clínicos es de 10-30 mg/día. Las dosis recomendadas en situaciones clínicas
de descompensación esquizofrénica con predominio de síntomas positivos son de 25-30 mg/día.
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Cuando predominan los síntomas psicóticos negativos dosis menores son suficientes y efectivas
(hasta 15 mg/día).
En la manía la dosis mínima efectiva es todavía incierta. La experiencia clínica adquirida dice
que hay pacientes que responden a dosis de 15 mg/día, y que muchos más se benefician de
iniciar el tratamiento a una dosis entre 5-10 mg/día que puede incrementarse hasta los 30
mg/día.
Como pauta general en el conjunto de indicaciones se recomienda una dosis inicial de 10-15
mg/día, 15 mg/día de mantenimiento y la eficacia se ha establecido para un rango de dosis entre
10 y 30 mg/ día en una sola toma.
La dosis efectiva por vía intramuscular efectiva se encuentra entre 5,25 mg y 15 mg aunque
habitualmente la dosis inicial recomendada es de 9,75 mg. Puede administrarse una segunda
inyección 2 horas después de la primera. Dosis menores de 5,25 pueden utilizarse cuando lo
justifique la situación clínica. No se deberían administrar más de tres inyecciones dentro de un
periodo de 24 horas, y dosis diarias totales de 30 mg o administración con una frecuencia mayor
de 2 horas no se han evaluado (4).
6. Aspectos prácticos
Para el mejor manejo de ARI y asegurar una buena tolerancia y así contribuir a un buen
cumplimiento es recomendable seguir algunas pautas:
1. Administrar una vez al día sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.
2. Realizar una introducción progresiva del fármaco, especialmente en pacientes
ambulatorios, con escaladas de 5-10 mg/día.
3. En pacientes agudos comenzar con una dosis de 15 mg/día, y con 10 mg/día en
poblaciones especiales.
4. La ausencia de perfil sedativo puede requerir la asociación de una benzodiacepina al
inicio del tratamiento, sobre todo en el tratamiento de la agitación (201).
5. En caso de aparición acontecimientos adversos transitorios como náuseas, vómitos,
cefalea, acatisia y agitación pueden tratarse con ajuste de dosis y/o medicación
concomitante y suelen desaparecer durante la primera semana de tratamiento (201203).
6. Cuando se proceda al cambio de un antipsicótico por ARI no hay que interrumpirlo
bruscamente. Se realizará una cuidadosa pauta descendente manteniendo la dosis
terapéutica del primer antipsicótico asociado a una dosis baja de ARI durante al menos
dos semanas (202,203) y una vez alcanzada la dosis eficaz de ARI se comenzará a
retirar poco a poco el primer antipsicótico.
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