Asociación de bupropión mirtazapina en depresión resistente: Un estudio
observacional.
FUENTE: PSIQUIATRIA.COM. 2009; 13(3)
Jesús J. de la Gándara Martín*; Silvia Cuesta Merino**.
* Jefe de Servicio de Psiquiatría, Complejo Asistencial de Burgos, Coordinador del Grupo GEAA.
** Facultativo especialista de Área, Servicio de Psiquiatría, Complejo Asistencial de Burgos.
Recibido el 27/05/2009
Resumen
Introducción: La resistencia a los tratamientos antidepresivos se encuentra entre las causas más habituales de
fracaso terapéutico en la depresión: 15-45% no responden o sólo parcialmente a un tratamiento en monoterapia.
La combinación de antidepresivos es la primera opción utilizada por la mayoría de los psiquiatras para el manejo
de las depresiones resistentes. En España la combinación preferida por los psiquiatras, según encuestas realizadas
en 2000 y 2005, es mirtazapina con otros AD como los ISRS y venlafaxina. La reciente introducción de bupropión
de liberación extendida ofrece una nueva oportunidad combinatoria dado su peculiar mecanismo de acción.
Objetivos: Revisar la bibliografía sobre la combinación de bupropión con otros antidepresivos, y realizar un
estudio observacional, en condiciones de práctica clínica habitual, en pacientes resistentes a otros tratamientos
antidepresivos.
Resultados: Se han comunicado casos aislados, series de casos y pequeños ensayos clínicos abiertos y
controlados que soportan la pertinencia y seguridad de dicha combinación. Se han observado tasas de respuestas
del 60-80% y de remisión del 30-50%. Los efectos adversos y problemas de seguridad descritos han sido
escasos. También se ha observado el efecto positivo de la adición de bupropión para prevenir o reducir los efectos
adversos sexuales inducidos por otros antidepresivos. Dada esta situación realizamos un pequeño estudio sobre la
asociación de bupropión más mirtazapina en 14 pacientes con depresiones resistentes al menos a dos
tratamientos antidepresivos. De los 14 pacientes estudiados, 8 (57%) remitieron, 4 (29%) respondieron y 2
(14%) abandonaron. No se observaron efectos adversos ni de seguridad significativos.
Conclusión: La asociación de bupropión más mirtazapina podría ser una alternativa razonable en base a
fundamentos farmacodinámicos, farmacocinéticas y clínicos. No obstante la limitada información disponible obliga
a hacer estudios más amplios y rigurosos antes de realizar recomendaciones sobre el uso de de esta asociación.
Abstract
Introduction: Treatment resistant depression is among the most habitual reasons of therapeutic failure in
depression: 15-45 % does not answer or only partially to a treatment in monotherapy. The use of combination
antidepressants to overcome treatment resistance, while somewhat controversial, is a popular strategy in
practice. In Spain the combination preferred by the psychiatrists, according to surveys realized in 2000 and 2005,
is mirtazapine with other AD as the ISRS and venlafaxina. The recent introduction of bupropión with the extended
release (XL) formulation offers a new combinatorial opportunity in view of the peculiar mechanism of action.
Objective: The goal is to review published trials on combination of bupropión and other antidepressants with a
view to make an observacional study, in conditions of clinical practice, in patients resistant to other antidepressing
treatments.
Results: They have communicated isolated cases, series of cases and small clinical opened and controlled trials
that support the relevancy and safety of the above mentioned combination. Have been observed rates of answers
of 60-80 % and of reference of 30-50 %. Side effects and described problems of safety have been scanty. Also
therapeutic benefits for the addition of bupropión has been observed to prevent or to reduce the sexual
dysfunction induced by other antidepressants. It has proved to be effective and sure in a limited experience with
14 patients of which 8 (57 %) recovered, 4 (29 %) improved and 2 (14 %) retired. We designed a small study in
14 patients with resistant depressions at least to two antidepressing treatments on the combination of bupropión
and mirtazapina. Combination has a well safety profile.
Conclusions: The combination of bupropión and mirtazapina might be an effective option regarding clinical,
pharmacokinetic and pharmacodynamic actions. However, further studies with larger samples in long time are
required to demonstrate the clinical use of this therapeutic option.
Fundamentos científicos
La idea directriz de esta revisión es analizar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de la combinación de BU
(bupropión) más MIR (mirtazapina) para el tratamiento de depresiones resistentes. Los fundamentos científicos
que soportan dicha asociación son (1,2):
· Muchas depresiones no responden a un tratamiento con un único AD, por lo que se requieren estrategias de
cambio o potenciación. Muchos psiquiatras utilizan sus propios "trucos" de combinación, pero con frecuencia las
decisiones se suelen adoptar por criterios poco fundamentados en observaciones farmacológicas o
experimentales.
· La "resistencia" a los tratamientos se encuentra entre las causas más habituales de fracaso terapéutico,
abandono de los tratamientos, etc. De hecho entre el 15 y el 45 % de ellas en función de los criterios que se
utilicen - no responden a los tratamientos o no lo hacen todo lo bien que sería deseable.
· Sabemos que la combinación de antidepresivos es la primera opción utilizada por psiquiatras norteamericanos y
españoles para el manejo de las depresiones resistentes tras un intento con monoterapia.
· En nuestro país, la combinación preferida por los psiquiatras, según los datos de dos encuestas realizadas en
2000 y 2005, es la de asociar mirtazapina a otros AD como los ISRS y los Duales.
· La reciente introducción en España de bupropión de liberación extendida ofrece una nueva oportunidad
combinatoria dado su peculiar mecanismo de acción y las escasas pero interesantes experiencias de uso
combinado con otros AD.
Sobre el uso combinado de antidepresivos
Desde hace años, diferentes fuentes vienen coincidiendo en señalar que las respuestas a los tratamientos
antidepresivos son en general buenas pero insuficientes. Las estrategias farmacológicas recomendadas por
diferentes consensos y guías para el manejo de la depresión con respuesta inadecuada a un tratamiento
antidepresivo (AD) estándar son la sustitución o cambio de grupo farmacológico, y la potenciación mediante
adición o combinación de fármacos. En este sentido, las asociaciones o combinaciones de AD (CAD) han cobrado
cada vez más relevancia, tanto a nivel clínico como en las recomendaciones científicas y consensos. Las
justificaciones para recomendar el uso de CAD como estrategia preferente en las depresiones resistentes son que
el cambio requiere más tiempo y genera desconfianza (nuevos efectos adversos), y que las potenciaciones con
otros fármacos no AD (litio, T3, metilfenidato, etc.) no son tan sencillas, ni tan seguras, ni tan eficaces. Los
objetivos de las CAD se centrarían en lograr mayor rapidez de acción, mayor potencia de acción para resolver
respuestas parciales o con síntomas residuales (remisión), prevenir recurrencias y resolver efectos adversos (p.
ej. sexuales) (3-12). La introducción ocasional de nuevos AD en el mercado farmacéutico suele conllevar que los
psiquiatras clínicos hagan un uso de los mismos frecuentemente asociado con otros AD previos, para tratar de
resolver los casos "muy resistentes", aun sin disponer de bases científicas sólidas que lo avalen (13-20).
Pese a que hemos dado por supuesto que la CAD es una práctica frecuente, hasta hace poco no contábamos con
datos fiables para conocer la magnitud real del fenómeno. En un estudio llevado a cabo en USA en 1991 (3) se
preguntó a 118 psiquiatras en EEUU cómo tratarían un paciente con TDM que no respondiera a 4 semanas de
tratamiento correcto con amitriptilina. La mayoría respondieron que asociando litio, y en segundo lugar
cambiando a fluoxetina. La AAD fue una indicación minoritaria. En otro estudio semejante, pero más sofisticado
realizado en 1999 se preguntó a 402 psiquiatras qué hacen cuando un paciente no responde a un ISRS (4). La
contestación más frecuente fue, curiosamente, cambiar a otro ISRS, pese a que no existan evidencias científicas
que apoyen esta elección. Más recientemente (19), continuando el estudio anterior, 432 psiquiatras asistentes a
un curso fueron entrevistados sobre sus hábitos de manejo en casos de depresiones resistentes de diferentes
grados. La CAD fue una medida poco habitual en todos los tipos, aproximadamente en el 3 % de los casos, y el
fármaco preferido para asociar fue bupropión.
En España hace años se creó un grupo para el estudio científico de las asociaciones de antidepresivos (GEAA), que
ha realizado varias encuestas, monografías, guías y estudios naturalísticos sobre diferentes combinaciones de AD,
y ha mantenido una página web ("asociaciondeantidepresivos.es") con actualizaciones permanentes de las
informaciones disponibles. Asimismo ha propuesto un algoritmo clínico para el manejo correcto de las AAD en
depresiones resistentes (13-20).
En 2001 este grupo realizó una encuesta amplia con psiquiatras españoles (16). Para ello se elaboró un
cuestionario sobre frecuencia, tipos, utilidades y riesgos de las diferentes posibilidades de asociación, la cual fue
ofrecida para su cumplimentación voluntaria y anónima en un Congreso Nacional de Psiquiatría y por correo. Se
recogieron 1032 encuestas de todo el país, de las cuales se incluyeron para análisis, tras la depuración de datos,
831. El 30 % fueron respondidas por residentes de psiquiatría y el 70 % por especialistas. Estuvieron
representados de forma uniforme todos los rangos de edad, de profesionales en activo y tipos de asistencia
pública y privada. Los resultados mostraron que la mayoría de los psiquiatras (89 %) opinan que muchas
depresiones no responden a la "monoterapia" antidepresiva, y que en ese caso la mayoría (58 %) eligen la
asociación de otro antidepresivo como primer método de potenciación, lo cual sería necesario aplicar, según ellos,
en más del 25 % de los casos tratados. Las situaciones clínicas que motivan su utilización son: conseguir más
eficacia (57%), salvar la resistencia del primer antidepresivo (27%), aumentar la rapidez de acción (21%), y
evitar efectos secundarios (17%). El momento de inicio de la asociación suele ser tras el período de latencia
antidepresiva (50-82%). El perfil farmacológico más buscado es la potenciación noradrenérgica-serotoninérgica
(96%). Las asociaciones de fármacos más frecuentemente usadas variaban según los diferentes motivos de uso,
pero en general las mas utilizadas son: ISRS + mirtazapina, ISRS + ADT, e ISRS + reboxetina.
Asociación de bupropion con otros antidepresivos
Como se ha dicho, la AAD preferida de los psiquiatras norteamericanos es bupropión con un ISRS (11,21-23).
Pero además de las encuestas de opinión, disponemos de alguna información sobre su uso en la clínica, derivada
de pequeños estudios casuísticos y algunos ensayos clínicos, que resumiremos a continuación.
Publicaciones sobre casos aislados
La publicaciones sobre casos incluyen 14 pacientes, 12 de ellos mujeres, con trastornos depresivos graves,
resistentes a otros tratamientos previos, con frecuente comorbilidad en los ejes I, II y III, en los cuales se aplicó
BU asociado a otros AD, como tricíclicos (Nortiptilina, Trimipramina), ISRS (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina) y
duales (Venlafaxina). Las dosis de BU oscilaron entre 75 y 450 al día (dosis modal 300 mg/d) y las respuestas
fueron buenas o muy buenas (remisión) en 10 de los 14 casos, y se mantuvieron estables a medio plazo y largo
plazo la mayoría de ellos. En esos casos no se apreciaron efectos adversos clínicamente relevantes, pero se han
comunicado cuatro casos de efectos adversos severos: una crisis de pánico, un orgasmo espontáneo, una
convulsión generalizada y un síndrome confusional agudo (Tabla 1). Las posibles explicaciones para estos efectos
adversos son la potenciación DA-NA, la competición por la fijación a proteínas, con aumento de las fracciones
libres, y la interacción del CyP450 con aumento en los niveles plasmáticos de metabolitos de bupropión o de otros
antidepresivos.
Estudios clínicos abiertos y controlados.
Se han publicado tres estudios sobre efectos adversos sexuales de ISRSs o venlafaxina que encuentran mejorías
significativas al asociar o cambiar a bupropión. Asimismo tres estudios en TDM resistente encuentran superior
eficacia de la asociación sobre la monoterapia o los tratamientos previos. En total han incluido 96 pacientes
tratados con asociaciones de bupropión con ISRS, venlafaxina y duloxetina. Finalmente el programa STAR*D
evaluó la adición de bupropión al tratamiento previo con citalopram, y se observó superioridad de la respuesta
frente a la opción de cambiar a otros AD o asociar terapia cognitiva (TABLA 2).
Adicionalmente, citar un informe sobre análisis de las prescripciones de los psiquiatras de Iowa (1995-1998), en
que se detectan un aumento progresivo de la utilización de trazodona en combinación con ISRSs (27%) y
bupropión (23%), y menos con ADT (13%). El motivo aducido es que los ISRSs y el bupropión pueden empeorar
el sueño a corto plazo y trazodona contribuiría a mejorarlo por su efecto sedante (45).
En síntesis, a partir de las informaciones disponibles sobre la combinación de bupropión con otros antidepresivos,
se observa que hay publicaciones sobre casos aislados, pequeñas series de casos y algunos ensayos clínicos
abiertos y controlados que soportan la pertinencia y seguridad de dicha combinación. Los resultados en general
han obtenido tasas de respuestas en el 60-80% de los casos, y de remisión en el 30-50% de casos, Los efectos
adversos y problemas de seguridad descritos han sido en general escasos, si bien aún se consideran limitados. En
las series más largas la tolerancia ha sido buena o muy buena. Se ha estudiado también el efecto del cambio o
adición de bupropión para tratar los efectos adversos sexuales inducidos por otros antidepresivos. Las tasas de
respuesta han sido altas (hasta el 80% en algunas series) con remisiones de hasta el 30%. Aun así, no
disponemos de estudios clínicos observacionales, naturalísticos y pragmáticos de suficiente entidad como para
poder pronunciarse sobre la utilidad, seguridad y recomendaciones prácticas de uso de dicha combinación.
Asociación de mirtazapina con otros antidepresivos
Aunque se había propuesto la potenciación de los ADTs mediante la adición de mianserina, precursor de la
mirtazapina, en realidad la utilización de ésta representa un caso muy especial. En efecto, mediante el bloqueo de
los auto y heteroreceptores alfa2 presinápticos este fármaco incrementa la actividad serotoninérgica y
adrenérgica, y dado que a la vez actúa bloqueando los receptores postsinápticos 5HT2 y 5HT3, esto podría
impedir la aparición de efectos serotoninérgicos adversos (54). Así pues parece lógico esperar una potenciación
realmente efectiva y con pocos riesgos cuando se asocie a cualquier inhibidor selectivo de la recaptación, tanto de
serotonina como de noradrenalina. En concreto la asociación con ISRSs parece ser una buena manera de acelerar
la respuesta antidepresiva y aparentemente no comporta riesgos considerables (53).
Coincidiendo con estas expectativas se ha comunicado un efecto de potenciación de la respuesta en 20 pacientes
depresivos resistentes a al menos dos tratamientos previos bien realizados. La mirtazapina se añadió al
tratamiento inicial (ISRS, venlafaxina, desipramina, bupropión) y se lograron un 55 % de buenas respuestas,
siendo la sedación y el aumento de peso los únicos efectos adversos significativos (55).
En otro estudio doble ciego, realizado en depresivos muy graves hospitalizados (56), se compararon dos
diferentes modelos de tratamiento: mirtazapina inicial y si no había respuesta se asociaba litio, frente a
imipramina inicial y en caso de no respuesta asociar litio. Los resultados fueron discretamente favorables al grupo
de imipramina (48 % vs 64 %), pero también se observaron en este grupo efectos adversos más graves que
obligaron a retirar el tratamiento en 5 casos (10 %), con lo que se compensan las diferencias. En todo caso, los
autores recomiendan empezar con imipramina y si aparecen efectos adversos cambiar a mirtazapina.
En todo caso, parece que la asociación de mirtazapina con otros antidepresivos puede resultar eficaz y bastante
segura en casos de depresión resistente, aunque se ha descrito un caso de inducción maníaca al asociarla a
sertralina (57); y un caso de hipertensión transitoria al asociarla con amitriptilina (58), achacables ambas al
efecto de potenciación adrenérgica.
En este sentido, un grupo español (59) ha comunicado recientemente buenos resultados de la asociación de
mirtazapina con reboxetina en 14 pacientes con depresiones resistentes al tratamiento de 6 semanas de
mirtazapina, a los que asociaron reboxetina durante 12 semanas, al cabo de las cuales habían mejorado
sustancialmente el 64% y alcanzado la remisión el 28%. El único efecto adverso significativo fue boca seca en dos
pacientes.
Recientemente se ha hablado de la asociación de mirtazapina con el nuevo antidepresivo dual, duloxetina, que
representa una nueva alternativa hasta ahora no estudiada. Se trata de dos fármacos que teóricamente podrían
promover una potenciación farmacodinámica, al sumar dos mecanismos de acción diferentes. Duloxetina es un
bloqueador potente y equilibrado del transportador pesináptico de serotonina y noradrenalina. Por su parte,
Mirtazapina aumenta la actividad de las neuronas centrales noradrenérgicas y serotoninérgicas mediante el
bloqueo de los autorreceptores y heterorreceptores adrenérgicos alfa2. Por lo tanto hay razones
farmacodinámicas para pensar que su uso asociado puede potenciar la neurotransmisión 5HT y NA, más de la que
teóricamente se hubiese logrado mediante la utilización aislada de un antidepresivo "dual" potente. Hasta el
momento sólo se han comunicado casos aislados, con dispar resultado (60). Por ejemplo uno de excelente
respuesta en una paciente de edad elevada con depresión muy resistente durante años a todo tipo de
tratamientos que mejoró sin efectos adversos ni riesgos somáticos aparentes, y otra paciente en la que la
asociación de duloxetina con mirtazapina dio lugar a una potenciación adrenérgica potente, que motivó síntomas
somáticos de ansiedad intensa (piloerección, sudoración, temblor, taquicardia, aumento de la TA), que se resolvió
inmediatamente mediante la aplicación de 2 mg de Alprazolam y posterior supresión de duloxetina. Asimismo,
recientemente se ha descrito un caso de hepatopatía fulminante en un paciente con patología multiorgánica previa
que venía siendo tratada con mirtazapina, al introducir duloxetina y aumentar hasta 60 mg (61).
También se ha publicado un estudio realizado doble ciego y randomizado en pacientes con TOC "graves", en los
que había tanto retraso en la respuesta, como resistencia terapéutica. Realizaron dos grupos, uno recibieron
citalopram más mirtazapina, y otros sólo citalopram. Los resultados fueron en general favorables a la asociación
especialmente en la rapidez de respuesta (62).
En síntesis, parece que tanto en depresiones resistentes, como en otras enfermedades crónicas y difíciles de
tratar, como ocurre con los TOC, la asociación de ISRS más mirtazapina es una opción razonable y recomendable,
ya que en general aporta respuestas más rápidas, potentes y con mínimos riesgos.
Asociación de bupropión con mirtazapina
Farmacodinámica y Farmacocinética de Bupropión
Bupropión es el agente prototípico del grupo de inhibidores de la recaptación de norepinefrina y de dopamina
(IRND). Actúa de modo selectivo en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, mediante la fijación al
transportador presináptico e inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores, así como un posible
aumento de la liberación presináptica de noradrenalina. No tiene efecto clínicamente significativo a nivel
serotoninérgico, histaminérgico, muscarínico o alfa adrenérgico (46).
Es metabolizado a un metabolito activo, que no sólo es un bloqueador de la recaptación de norepinefrina más
potente que el mismo bupropión, sino que, además, se concentra en el cerebro. En algunos aspectos, por tanto, el
bupropión es más un profármaco (es decir, un precursor) que un fármaco en sí mismo. Esto es, da lugar al
fármaco "real", su metabolito activo hidroxilado, y es este metabolito el auténtico mediador de la eficacia
antidepresiva mediante el bloqueo de la recaptación de norepinefrina y dopamina. No está asociado a la
producción de la molesta disfunción sexual que se puede dar con los ISRS, debido a que carece de un componente
serotoninérgico significativo para su mecanismo de acción.
Así pues, parece que podría ser un antidepresivo útil no sólo para los pacientes cuya depresión no responde a la
estimulación serotoninérgica de los ISRS, sino también para los pacientes que no pueden tolerar los efectos
secundarios serotoninérgicos de los ISRS.
La presentación disponible en países europeos y España, es la de liberación "extendida" que permite su aplicación
una vez al día a dosis de 150-300 mg. Bupropión sufre un amplio metabolismo en el ser humano, con tres
metabolitos activos (hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión). Dado que es metabolizado por
el sistema Cy P-450, 2B6, es preciso considerar los posibles efectos de la co-administración con varios
psicofármacos como carbamazepina, fenitoína, valproato, levodopa, risperidona, tioridazina, desipramina,
imipramina, trimipramina, y algunos ISRS). Está contraindicada su administración conjunta con IMAOS. Se han
descrito aumentos de niveles plasmáticos por la administración conjunta con venlafaxina y citalopram (33,40).
Partiendo de esos datos, es posible especular que la combinación de bupropión con otros AD permitiría activar
mecanismos de potenciación farmacodinámicos. Por ejemplo, la asociación con fluoxetina da lugar a una
potenciación 5HT indirecta por incremento de la liberación extracelular de DA y NE (47). En definitiva la asociación
de bupropión con otros AD permitiría activar mecanismos de potenciación por vía farmacocinética (P. ej.
aumentos de niveles plasmáticos al asociarlo con venlafaxina), y farmacodinámica (potenciación DA y NE al
asociarlo a fluoxetina) (33,40,47).
Farmacología de Mirtazapina
Mirtazapina debe su acción antidepresiva a su efecto dual combinado sobre los sistemas noradrenérgico y
serotoninérgico, realizado sobre los receptores alfa2-adrenérgicos, sobre
los receptores 5-HT2A, 5HT2C y 5HT3 y sobre los receptores histaminérgicos H1. Su mecanismo de acción
consiste en el bloqueo de auto y heteroreceptores alfa2 presinápticos, que incrementa y mantiene la actividad
5HT y NA; así como en el bloqueo postsináptico 5HT2 y 5HT3, que impide la aparición de efectos adversos
serotoninérgicos. De esa manera es como podría prevenir las nauseas, vómitos, cefaleas, diarreas, agitación,
inquietud, y disfunción sexual. Asimismo presenta un efecto ansiolítico marcado y secundariamente una mejoría
en la calidad de sueño (48).
Además de su eficacia como antidepresivo de primera línea, mirtazapina puede ver incrementada su eficacia
debido a su mecanismo de acción dual, especialmente en combinación con otros antidepresivos. Por eso, y por
sus mínimas interferecias farmacocinéticas (en estudios "in vivo" mirtazapina no inhibe los CYP450, 1A2, 2C9/19,
2D6, 3A4, 1E2) se postula una potenciación efectiva, sin riesgos aparentes, al asociarlo a cualquier antidepresivo
de tipo ISRS, IRNA, o duales, como venlafaxina o duloxetina http://www.asociaciondeantidepresivos.es/ (19).
Datos clínicos sobre la asociación de bupropión más mirtazapina
Los datos disponibles sobre esta asociación son escasos. Se ha comunicado un efecto de potenciación de la
respuesta en 20 pacientes depresivos resistentes al menos a dos tratamientos previos, en el que mirtazapina se
añadió al tratamiento inicial (ISRS, venlafaxina, desipramina, bupropión) y se lograron un 55 % de buenas
respuestas, siendo la sedación y el aumento de peso los únicos efectos adversos significativos (49).
Recientemente se han presentado los resultados de un pequeño estudio (50), realizado con 18 casos, doce de
ellos mujeres, de edad media 42 años, con depresiones resistentes, que habían recibido tratamiento previo con
mirtazapina (6 meses, 40 mg/dia), con respuesta parcial. Les añaden bupropión, al inicio 150 mg/dia, y suben
hasta 300 mg/dia, durante 6 meses. Los resultados fueron muy favorables, observándose una reducción de la
puntuación de Hamilton de depresión de 6.7 puntos ya a la 4ª semana, y la mejoría se mantuvo hasta el final.
Aún más evidente fue la mejoría global (CGI: <2,3 a la 4ª sem, <2,9 al final). No observaron efectos adversos ni
problemas de seguridad relevantes, y sólo hubo una retirada por mal cumplimiento.
En nuestro propio grupo de trabajo hemos realizado un breve estudio sobre la "Eficacia y seguridad del uso
combinado de bupropión y mirtazapina" (51,52) para lo cual realizamos un simple registro de los pacientes a los
que indicamos esta asociación de forma consecutiva en nuestras consultas, como consecuencia de haber
mostrado resistencia a otros tratamientos antidepresivos y asociaciones de antidepresivos previamente, y
presentar clínica grave que requiriera alguna intervención. A todos los pacientes se les informó sobre los posibles
riegos/beneficios del nuevo tratamiento, y se contó con su autorización verbal y/o escrita para utilizar los datos
clínicos para la realización del presente informe. Finalmente incluimos en esta reseña los casos consecutivos que
cumplimentaron al menos tres meses de tratamiento, con controles clínicos mensuales. Se completaron en total
14 casos, 5 V, 9 M, de 28 a 64 años, con TDM más alguna comorbilidad en eje I, II o III, resistentes al menos a
un AD en monoterapia o una combinación de AD. BU se asoció a dosis de 150 a 300 mg, y mirtazapina a dosis de
15 a 30 mg. Se observó una remisión del cuadro de TDM en 8 (57%), y respuesta en 4 (29%). Otros 2 (14%)
sólo lograron mejorías mínimas que no justificaron el mantenimiento del tratamiento. Hubo dos retiradas, por
aumento de EA, y dificultades con el coste del tratamiento. Los EA relacionados con la asociación fueron: 2
aumento peso, 1 mareo y 1 insomnio transitorio. No se observó en ningún caso alteraciones analíticas, del ECG, ni
de la TA durante el seguimiento (TABLA 3).
Razonamientos farmacológicos que apoyan la asociación:
En definitiva, partiendo de los anteriores precedentes, parece que la asociación de bupropión + mirtazapina podría
representar una nueva e interesante opción clínica, con características peculiares por diferentes motivos.
En primer lugar mirtazapina es el antidepresivo preferido por los psiquiatras españoles para asociarlo tanto a los
ISRS, como a venlafaxina y duloxetina. Se dispone ya de una amplia experiencia clínica y bibliográfica que avala
su uso, por lo que se incluyó en el algoritmo GEAA sobre pasos recomendables para el tratamiento de depresiones
resistentes. Asimismo hay numerosos casos y estudios clínicos publicados sobre buena respuesta y tolerabilidad
de la asociación de mirtazapina con varios antidepresivos. Por otra parte se ha evidenciado una mejoría de efectos
adversos sexuales de los ISRS y venlafaxina al asociar bupropión o mirtazapina.
En segundo lugar la combinación de ambos fármacos, dadas sus peculiaridades farmacológicas, podría dar lugar a
un sinergismo potenciador de los mecanismos dopaminérgicos, serotoninérgicos y adrenérgicos. En efecto,
mirtazapina produce su efecto antidepresivo mediante el bloqueo de los auto y heteroreceptores alfa2
presinápticos, mediante lo cual incrementa la actividad serotoninérgica y adrenérgica. A la vez actúa bloqueando
los receptores postsinápticos 5HT2 y 5HT3, lo que podría impedir la aparición de efectos adversos
serotoninérgicos. Dado que bupropión utiliza un mecanismo de acción diferente, basado en la inhibición de la
recaptación de dopamina y noradrenalina, no habría, teóricamente, interferencias en sus mecanismos de acción,
pudiendo postularse una potenciación farmacodinámica positiva, con aumento o mantenimiento más prolongado
de la inhibición de la recaptación de monoaminas inducida por bupropión, al bloquear mirtazapina los
autoreceptores presinápticos autolimitadores, amén de la potenciación serotoninérgica indirecta producida por
mirtazapina.
Tercero, a nivel clínico, bupropión es un fármaco activador, estimulante, especialmente indicado en los síntomas
depresivos que implican pérdida de energía física y psíquica, enlentecimiento, inhibición, fatiga, anhedonia y
pérdida de interés. Por su parte mirtazapina es un antidepresivo que tiene efectos ansiolíticos, sedativos y
facilitadores del sueño. Por lo tanto, la aplicación de bupropión en una única toma matutina, más mirtazapina en
toma vespertina, podría representar una buena opción de manejo clínico basada en patrones de síntomas, y
secundariamente evitar el uso de benzodiazepinas o hipnóticos.
En cuarto lugar, no hay estudios sobre interacciones de tipo farmacocinético por la aplicación conjunta de
bupropión y mirtazapina, si bien los dos se metabolizan preferentemente por el sistema del CY-P450-2D6. Por
otra parte los datos clínicos disponibles no han evidenciado efectos relevantes, derivados de posibles aumentos de
los niveles plasmáticos, en estudios in vivo con risperidona, paroxetina, carbamazepina, amitriptilina, fenitoína, ni
litio. Asimismo, se sabe que el síndrome serotoninérgico ocurre muy raramente en pacientes tratados con
mirtazapina en asociación con ISRS o venlafaxina.
Así pues parece lógico esperar una potenciación farmacodinámica efectiva y con pocos riesgos teóricos, cuando se
asocie bupropión a cualquier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina. Por las mismas
razones se podría postular una potenciación farmacodinámica al asociarlo a mirtazapina.
Ambos fármacos son en general efectivos, seguros y bien tolerados cuando se utilizan en monoterapia en
pacientes depresivos. El tratamiento combinado con bupropión y mirtazapina podría aportar un potencial de
efectos beneficiosos aditivos o sinérgicos que no pueden lograrse con cualquiera de los dos fármacos por
separado. El tratamiento combinado con bupropión-mirtazapina debería ser bien tolerado por los pacientes con
trastorno depresivo. Ahora bien, se necesitan estudios clínicos aleatorizados controlados adicionales para
confirmar estos resultados.
En síntesis la asociación de bupropión más otros antidepresivos se ha mostrado en una limitada experiencia clínica
como una opción razonable para el manejo de depresiones resistentes o con efectos adversos sexuales por otros
AD, postulándose una potenciación farmacodinámica que permite alcanzar un buen nivel de eficacia (50%
remisiones) con mínimos problemas de tolerancia y seguridad. La asociación en concreto con mirtazapina podría
ser una alternativa razonable en base a fundamentos clínico farmacodinámicos y farmacocinéticas. No obstante la
limitada información disponible obliga a realizar estudios más amplios y rigurosos antes de realizar ninguna
recomendación de uso clínico de esta asociación.
1. Gándara de la JJ, Agüera L, Ferre F, Rojo E, Ros S.: Eficacia y seguridad de la asociación de antidepresivos.
Actas Españolas de Psiquiatría, 2002; 30(2):75-84.
2. Gándara de la JJ, Agüera L, Ferre F, Rojo E, Ros S. Asociaciones de antidepresivos: Resultados de una encuesta
de opinión de psiquiatras españoles. Psiq Biol 2002; 9(5):184-90.
3. Nierenberg A. Treatment choice after one antidepressant fails: A survey of northeaster psychiatrists. J Clin
Psychiatry 1991; 52:383-385.
4. Freedman SJ, Rosenbaum JF, Fava M et al: How ofen do the psychiatrics raise the dose when SSRIs do nor
work? NR 128:97 152nd Annual meeting of the American Psychiatric Association, Washington, 1999
5. Taleb M, Gorwood P, Bouleau JH, Rouillon F. Tolerance et efficacite des associations d'antidepresseurs: revue
de la litterature. Encephale 1996; 22:450460.
6. Thase ME, Howland RH, Friedman ES. Treating antidepressant nonresponders with augmentation strategies: an
overview. J Clin Psychiatry 1998; 59:515.
7. Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 2000; 61:2632.
8. Nelson JC. Augmentation strategies in depression 2000. J Clin Psychiatry 2000; 61:1319.
9. Dording CM. Antidepressant augmentation and combinations. Psychiatr Clin North Am 2000; 23:743755.
10. Coryell W. Augmentation strategies for inadequate antidepressant response: a review of placebo-controlled
studies. Ann Clin Psychiatry 2000; 12:141146.
11. Fredman SJ, Fava M, Kienke AS, White CN, Nierenberg AA, Rosenbaum JF. Partial response, nonresponse, and
relapse with selective serotonin reuptake inhibitors in major depression: a survey of current "next-step" practices.
J Clin Psychiatry. 2000 Jun; 61(6):403-8.
12. Horgan D, Dood S, Berk M: A survey of combination antidepressant use in Australia. Australian Psychiatry,
15:1, 26-29, 2007.
13. Gándara de la JJ: Caso clínico: Asociación de antidepresivos de segundo nivel (mirtazapina más duloxetina).
Psicotropías, nº 1, 2007.
14. Ros S, Aguera L, Gándara de la JJ, Rojo JE, de Pedro JM. Potentiation strategies for treatment-resistant
depression. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2005;(428):14-24, 36.
15. Gándara de la JJ (Editor): Antidepressant combinations: How and when to use them. Acta Psychiatr Scand
2005: 112 (Supp 428) 2005.
16. Gándara de la JJ, Aguera L, Rojo JE, Ros S, de Pedro JM. Use of antidepressant combinations: which, when
and why? Results of a Spanish survey. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2005;(428):32-6.
17. Rojo JE, Ros S, Aguera L, Gándara de la JJ, de Pedro JM. Combined antidepressants: clinical experience. Acta
Psychiatr Scand Suppl. 2005;(428):25-31, 36.
18. Gándara de la JJ, Rojo JE, Ros S, Aguera L, de Pedro JM. Neuropharmacological basis of combining
antidepressants. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2005;(428):11-3, 36.
19. http://www.asociaciondeantidepresivos.es/
20. Gándara de la J.J., Agüera L.F., Rojo J.E., Ros S. Tácticas y estrategias de utilización de las asociaciones de
antidepresivos. Grupo GEAA, Lab. Organón, 2005.
21. Findlay JWA et al. Pharmacokinetics of bupropión, a novel antidepressant agent, following oral administration
to healthy subjects Eur J Clin Pharmacology 1981; 21:127-135.
22. Jefferson JW, Pradko JF, Muir KT. Bupropión for major depressive disorder: Pharmacokinetic and formulation
considerations. Clin Ther. 2005 Nov;27(11):1685-95.
23. Fava M, Rush AJ, Thase ME, et al. 15 years of clinical experience with bupropión HCl: from bupropión to
bupropión SR to bupropión XL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:106-113.
24. Novac A. Fluoxetine and bupropión treatment of bipolar disorder, type II, associated with GAD. J Clin
Psychiatry. 1992 Feb;53(2):67.
25. Apter JT, Kushner SF, Woolfolk RL. Bupropión/nortriptyline combination for refractory depression. Ann Clin
Psychiatry. 1994 Dec;6(4):255-8.
26. Labbate LA, Pollack MH. Treatment of fluoxetine-induced sexual dysfunction with bupropión: a case report.
Ann Clin Psychiatry. 1994 Mar;6(1):13-5.
27. Young SJ. Panic associated with combining fluoxetine and bupropión. J Clin Psychiatry. 1996 Apr;57(4):177-8.
28. Marshall RD, Liebowitz MR. Paroxetine/bupropión combination treatment for refractory depression. J Clin
Psychopharmacol. 1996 Feb;16(1):80-1.
29. Grimes JB, Labbate LA. Spontaneous orgasm with the combined use of bupropión and sertraline. Biol
Psychiatry. 1996 Dec 1;40(11):1184-5
30. Kirsch MA, Louie AK. Combination treatment with venlafaxine and bupropión. Am J Psychiatry. 1999 Mar;156
(3):494.
31. Fatemi SH, Emamian ES, Kist DA. Venlafaxine and bupropión combination therapy in a case of treatmentresistant depression. Ann Pharmacother. 1999 Jun;33(6):701-3.
32. Enns MW. Seizure during combination of trimipramine and bupropión. J Clin Psychiatry. 2001 Jun;62(6):4767.
33. Munhoz RP. Serotonin syndrome induced by a combination of bupropión and SSRIs. Clin Neuropharmacol.
2004 Sep-Oct;27(5):219-22.
34. Fava, M. The Combination of Buspirone and Bupropión in the Treatment of Depression. Psychother Psychosom
2007;76:311-312.
35. Spier SA. Use of bupropión with SRIs and venlafaxine. Depress Anxiety. 1998; 7(2):73-5.
36. Lam RW, Hossie H, Solomons K, Yatham LN. Citalopram and bupropión-SR: combining versus switching in
patients with treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry. 2004 Mar;65(3):337-40.
37. Papakostas GI, Worthington JJ 3rd, Iosifescu DV, Kinrys G, Burns AM, Fisher LB, Homberger CH, Mischoulon
D, Fava M. The combination of duloxetine and bupropión for treatment-resistant major depressive disorder.
Depress Anxiety. 2006;23(3):178-81.
38. Clayton AH, McGarvey EL, Abouesh AI, Pinkerton RC. Substitution of an SSRI with bupropión sustained
release following SSRI-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry. 2001 Mar;62(3):185-90.
39. Masand PS, Ashton AK, Gupta S, Frank B. Sustained-release bupropión for selective serotonin reuptake
inhibitor-induced sexual dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Am J
Psychiatry. 2001 May;158(5):805-7.
40. Kennedy SH, McCann SM, Masellis M, McIntyre RS, Raskin J, McKay G, Baker GB. Combining bupropión SR
with venlafaxine, paroxetine, or fluoxetine: a preliminary report on pharmacokinetic, therapeutic, and sexual
dysfunction effects. J Clin Psychiatry. 2002 Mar;63(3):181-6.
41. Jonathan W. S. Combined bupropión-escitalopram as first-line treatment for depression biol. psychiatry
2007;61(8):196S Abs No 629.
42. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, Ritz L, Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs
MM, Luther JF, Shores-Wilson K, Rush AJ; STAR*D Study Team. Medication augmentation after the failure of
SSRIs for depression. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52.
43. Shelton RC. Augmentation strategies to increase antidepressant efficacy. STAR*D, 2007 J Clin Psychiatry.
2007;68 Suppl 10:18-22.
44. Thase ME, Friedman ES, Biggs MM, Wisniewski SR, Trivedi MH, Luther JF, Fava M, Nierenberg AA, McGrath PJ,
Warden D, Niederehe G, Hollon SD, Rush AJ. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch
strategies as second-step treatments: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2007 May;164(5):739-52.
45. Clark NA, Alexander B: Increased rate of trazodone prescribing with bupropión and selective serotoninreuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 34, No. 9, pp. 10071012, 2000.
46. Ficha técnica, Bupropión de lioberaciós sosrtenida (Elontril ®): sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?
metodo=verFichaWor
47. Lis et al. Influence of fluoxetine on the ability of bupropión to modulate extracellular dopamine and
norepinephrine concentrations in three mesocorticolimbic areas of rats. Neuropharmacology 2002 feb;42(2):18190
48.
Ficha
técnica,
Mirtazapina
bucodispersable
(Rexer
Flas
®):
http://www.rexerflas.es/hcp/main/opp/opp_login.asp?
u=http://www.rexerflas.es/hcp/quickoverview/fichatecnica/index.asp&dec=3&
49. Carpenter L, Zeljko J, Hall J, Rasmussen S, Price L. Mirtazapine augmentation in treatment of refractory
depression. J Clin Psychiatry 1999; 60:4549.
50. Vasile D, Vasiliu O, Vasile M, Cretu O, Ojog D. Bupropión SR augmentation strategy in mirtazapine major
depressive disorder incomplete responders. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11(SUPPL. 1):197.
51. Cuesta S., Gándara de la J.J. Eficacia y seguridad del uso combinado de bupropión y mirtazapina: Experiencia
clínica I. Poster, Congreso de la ACLP, León, Noviembre, 2008.
52. Cuesta S., Gándara de la J.J. Eficacia y seguridad del uso combinado de bupropión y mirtazapina: Experiencia
clínica II. Poster, Congreso de la ACLP, León, Noviembre, 2008.
53. Gándara de la J.J., Agüera L.F., Rojo J.E., Ros S. Tácticas y estrategias de utilización de las asociaciones de
antidepresivos. Grupo GEAA, Lab. Organón, 2005.
54. Gorman JM. Mirtazapine: clinical overview.J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 17:9-13; discussion 46-8.
55. Carpenter LL, Jocic Z, Hall JM, Rasmussen SA, Price LH. Mirtazapine augmentation in the treatment of
refractory depression. J Clin Psychiatry. 1999 Jan;60(1):45-9.
56. Bruijn JA, Moleman P, Mulder PG, van den Broek WW. Comparison of 2 treatment strategies for depressed
inpatients: imipramine and lithium addition or mirtazapine and lithium addition.J Clin Psychiatry. 1998 Dec;59
(12):657-63.
57. Soutullo CA, McElroy SL, Keck PE Jr. Hypomania associated with mirtazapine augmentation of sertraline. J Clin
Psychiatry. 1998 Jun;59(6):320.
58. Zedkova L, Coupland NJ. Hypertensión during coprescription of mirtazapine and low-dose amitryptiline. Can J
Bakish D, Hooper CL, West DL et al. Moclobemide ans specific serotonin reuptake inhibitor combination treatment
of resistant anxiety and depressive disorders. Human Psychopharmacol 1995; 10:105-109.
59. López-Muñoz F, Rubio G, Álamo C, García-García P, Pardo A. Reboxetine addition in patients with mirtazapineresistant depression: a case series. Clin Neuropharmacol. 2006. Jul-Aug; 29 (4):192-6.
60. Gándara de la, Martín J.J.: Caso clínico: Asociación de antidepresivos de segundo nivel: mirtazapina más
duloxetina. Psicotropías, nº 1, 2007.
61. Hanje AJ, Pell LJ, Votolato NA, Frankel WL, Kirkpatrick RB. Case report: fulminant hepatic failure involving
duloxetine hydrochloride. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul;4(7):912-7. Epub 2006 Jun 22.
62. Pallanti S, Quercioli L, Bruscoli M. Response acceleration with mirtazapine augmentation of citalopram in
obsessive-compulsive disorder patients without comorbid depression: a pilot study.J Clin Psychiatry. 2004 Oct; 65
(10):1394-9.
IMPORTANTE: Algunos textos de esta ficha pueden haber sido generados partir de PDf original, puede sufrir variaciones de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.
