Lozano Ortiz R. Psiquiatria.com. 2010; 14:4.
http://hdl.handle.net/10401/2725
Artículo original
¿Es la prolactina un biomarcador útil para la dosificación
de risperidona?
Is prolactin a useful biomarker for risperidone dosage adjustment?
R. Lozano Ortiz1*, R. Marín Lacasa2, A. Pascual García3, M.J. Santacruz Abión4, F.
Sebastián Pérez5.
Resumen
Introducción La prolactina esta considerada como un útil biomarcador de la respuesta
dopaminérgica a los tratamientos con haloperidol. En el caso de risperidona, donde la elevación
de prolactina también es consistente y duradera, se requieren datos complementarios para su
validación como biomarcador.
Objetivos. Validar el uso de prolactina como biomarcador
tratamiento con risperidona parenteral.
terapéutico en pacientes en
Material y métodos. Estudio prospectivo realizado sobre 30 pacientes en tratamiento con
RISPERDAL CONSTA® para la construcción de la curva dosis-respuesta entre dosis de
risperidona empleada y su correspondiente concentración sérica de prolactina. Determinación
del genotipo CYP2D6 mediante el test PHARMAchip®.
Resultados. Curva dosis-respuesta del tipo PRL= 84D2/90+D2 (PRL= prolactinemia. D=
Dosis/14 días), r2= 0.71. Dos pacientes, 6.6% de la muestra, tenían un genotipo CYP2D6
(*4/*4).
Discusión. De los datos procedentes de la curva dosis-respuesta y la observación clínica, hemos
definido como tratamientos infraterapeúticos aquellos en los que la prolactinemia derivada de la
dosis de risperidona aplicada fue inferior a 35-40 ng/ml (20-25 en hombres) y potencialmente
yatrógenos aquellos otros en los que la prolactinemia derivada de la dosis de risperidona
aplicada fue superior a 70-84 ng/ml (35-40 en hombres). Los pacientes con genotipo
"metabolizador "lento", 2 (6.6%) pacientes con CYP2D6 (*4/*4), tuvieron un aclaramiento de la
fracción activa 2.2 veces inferior a la de los individuos con fenotipo "metabolizador extensivo".
Palabras claves: Prolactina, risperidona, biomarcador, citocromo p450.
Abstract
Introduction. Prolactin is considered as a useful biomarker of dopaminergic response in
treatments with haloperidol. In the case of risperidone, where the elevation of prolactin is
consistent and durable, additional data are required for its validation as a biomarker.
Objectives. The aim of this study was to validate the use of prolactin as a therapeutic biomarker
in patients treated with risperidone parenteral.
Material and methods. Prospective study over 30 patients for the construction of the doseresponse relationship between dose of RISPERDAL CONSTA® and its serum prolactin level.
CYP2D6 genotyping was carried out by PHARMAchip ® test.
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2010 Lozano Ortiz R, Marín Lacasa R, Pascual García A, Santacruz Abión MJ, Sebastián Pérez F.
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Results. Dose-response curve type PRL = 84D2/90 + D2 (PRL = prolactinemy. D = Dosis/14
days), r2 = 0.71. Two patients, 6.6% of the sample, had a CYP2D6 genotype (*4/*4).
Discussion. From the dose-response data and clinical observation, we have defined as
infratherapeutic treatments those where prolactinemy was lower than 35-40 ng / ml (20-25 for
men) and potentially iatrogenic those others that prolactinemy exceeded 70-84 ng / ml (35-40
in males). Patients who had a genotype "poor metabolizer" (6.6%), 2 patients with CYP2D6
(*4/*4), had a clearance of the active fraction of risperidone less than 2.2 times that individuals
with "extensive metabolizer" genotype.
Keywords: Prolactin, risperidone, biomarker, cytochrome p450.
Recibido: 03/05/2010 Aceptado: 29/08/2010 Publicado: 30/11/2010
* Correspondencia: rlozano@salud.aragon.es
1Hospital Real y Provincial Ntra. Sra. de Gracia. Servicio Farmacia.
2,3,4, y 5
Hospital Real y Provincial Ntra. Sra. de Gracia. Servicio Psiquiatría.
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Introducción
La prolactina, PRL, esta considerada como un útil biomarcador de la respuesta dopaminérgica
en los tratamientos farmacológicos con antipsicóticos, obteniéndose para la mayoría de ellos la
dosis media equivalente respecto al incremento de PRL, pero lográndose únicamente para
haloperidol una clara relación dosis-respuesta, niveles máximos tolerados y dosis mínima eficaz
(1).
Por otra parte, en el caso de risperidona, donde la elevación de PRL, a diferencia de la mayoría
de antipsicóticos atípicos, es más consistente y prolongada, son necesarios datos
complementarios a los ya existentes para su validación como biomarcador de acuerdo con los
requerimientos contenidos en el documento de la FDA: Pharmacogenomics Data Guidance de
2005 (2).
Nuestro objetivo en este trabajo ha sido, por tanto, validar la utilización de los niveles de PRL
sérica como biomarcador de la respuesta terapéutica frente al tratamiento con risperidona y
utilizarlo como instrumento para su correcta dosificación, establecer los márgenes de eficacia y
seguridad para un uso racional del fármaco, así como para la identificación de pacientes con
genotipo "metabolizador lento", basándonos en la variación de las concentraciones séricas de
risperidona, al hacerlo el genotipo del CYP2D6, unido a su mayor potencia como bloqueante de
los receptores D2 con respecto a su metabolito activo hidroxilado, de eliminación casi
exclusivamente renal, cuyas concentraciones séricas no se ven alteradas por la presencia de
distintos genotipos del CYP 2D6 (3,4,5,6,7,8).
Material y métodos
Estudio prospectivo realizado sobre 30 pacientes, 61% de ellos con diagnostico de Esquizofrenia
(F.20), 21% con Trastorno Esquizoafectivo (F.25) y el 18% restante con otros diagnósticos
psiquiátricos, según DSM-IV, CIE-10. Todos ellos en tratamiento con risperidona parenteral
(RISPERDAL CONSTA ®), siendo el rango de dosis empleada de 0.29-1.1 mg/Kg cada 14 días
por vía IM.
El periodo de tratamiento previo a la recogida de datos fue de 2.1±1.1 años y las características
antropométricas eran: edad 39.5 ± 13.8 años, peso de 70.6 ± 20.8 Kg, siendo el 63% mujeres y el
resto varones.
Los fármacos asociados fueron: antipsicóticos, en el 53.% del total de pacientes (87% atípicos, 9
pacientes clozapina, 2 olanzapina, 3 quetiapina y 2 levopromazina a bajas dosis), antidepresivos
en el 29% y benzodioazepinas y eutimizantes en el 57% y 25% ( 5 pacientes con sales de litio, 1
con valproato, y otro con oxcarbazepina) respectivamente y que, de acuerdo con los datos
bibliográficos consultados y las dosis que se utilizaron , en todos los casos tuvieron escasa y/o
nula influencia sobre niveles de PRL ya que la mayoría de antpisicóticos de tercera generación
empleados tienen mínima capacidad hiperprolactinemiante y en el caso de los neurolépticos
empleados, levomepromazina , se usaron a dosis muy bajas consecuencia de su uso como
medicación coadyuvante; por otra parte, también es bien conocido que el CYP 2D6, a través del
cual se metaboliza la mayor parte de risperidona, es muy poco susceptible a la inducción
enzimática, no habiéndose empleando, por otra parte, ningún eutimizante con capacidad
inductora sobre el CYP 2D6 en los pacientes incluidos en la muestra a estudio.
El 39% de los pacientes tenia historial de consumo de drogas de abuso previo al inicio del
tratamiento con RISPERDAL CONSTA®, por lo que fueron monitorizados durante todo el
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periodo de estudio mediante análisis de orina rutinarios para alcohol, cannabis, cocaína,
opiáceos y anfetaminas. Ninguno de ellos estuvo incluido en Programas de Mantenimiento con
Metadona, PMM, durante el periodo de estudio.
Las determinaciones analíticas de PRL sérica y parámetros bioquímicos metabólicos, se
realizaron por la mañana (8-10 h) previo a la administración de risperidona (concentración
sérica mínima en el "estado estacionario") y no antes de la sexta dosis al objeto de haber
alcanzado niveles plasmáticos estables de risperidona y el genotipado de las muestras, previo
consentimiento informado, se llevo a cabo mediante el test PHARMAchip® comercializado por
PROGENIKA.
Para el ajuste de los datos de PRL con respecto a la dosis de risperidona se tuvieron en cuenta
las variables: sexo, edad fértil, tratamiento farmacológico coadyuvante e interacciones
farmacológicas.
Todos los datos se expresan como media ± desviación estándar.
Resultados
La dosis de risperidona empleada fue de 47.4 ± 12.3 mg y la prolactinemia obtenida 63.0 ± 26.8
ng/ml. Construida la curva dosis-respuesta, utilizando concentración sérica de PRL frente a su
correspondiente dosis de risperidona, se obtuvo la siguiente relación: PRL= 84D2/90+D2
(PRL= prolactinemia. D= Dosis/14 días), ajustándose el resultado a una hipérbola rectangular
modificada con un coeficiente de correlación, r2= 0.71.
A partir de los datos obtenidos del análisis de la curva dosis-respuesta, se establecieron como
niveles de PRL, derivados de dosis de risperidona potencialmente tóxicas a aquellos superiores a
70-84 ng/ml (35-40 en hombres), y derivados de dosis de risperidona infraterapéuticas aquellos
otros por debajo de 35-40 ng/ml (20-25 para hombres). En los 8 pacientes (26.6%), con valores
de PRL superiores a 70-84 ng/ml (35-40 en hombres), se detectaron efectos secundarios, 4 con
amenorrea y/o galactorrea y otros 4 con trastornos neurológicos, y los dos casos (6.6%) que
presentaron niveles de PRL inferiores a 35-40 ng/ml (20-25 para hombres), se asociaron con
resistencia al tratamiento, en un caso, y con sintomatología residual, en el otro. Del resto, 20
pacientes (66.8%), en el 80% se produjo mejoría buena o moderada de acuerdo con la escala de
valoración CGI.
El genotipado de los dos pacientes, 6.6% del total de la muestra, cuyos niveles de PRL excedían
en mas de 4.2 ± 1.0 veces los valores esperados para la dosis de RISPERDAL CONSTA®
aplicada, dio como resultado un genotipo "metabolizador lento", (*4/*4), en ambos casos.
La tasa global de reingresos al hospital por fracaso terapéutico fue del 13% y la prevalencia de
pacientes con alteración de los parámetros bioquímicos metabólicos analizados (colesterol total,
triglicéridos, colesterol LDL, colesterol HDL y glucosa) fue del 46.6%.
Discusión
Del estudio cuantitativo de la relación dosis-respuesta se deduce que la PRL sérica es un
biomarcador terapeútico válido, según los requerimientos del documento de la FDA:
Pharmacogenomics Data Guidance de 2005, para pacientes en tratamiento con risperidona,
permitiéndonos una correcta dosificación de la misma, evitando pautas posológicas
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potencialmente tóxicas, como lo son aquellas que conducen a niveles de PRL superiores a 70-84
ng/ml (35-40 en hombres), o infraterapeúticas, como lo son aquellas otras que conducen a
niveles de PRL inferiores a 35-40 ng/ml (20-25 en hombres).
Por otra parte, el análisis de los datos farmacocinéticos basado en los niveles de PRL nos ha
permitido identificar a los pacientes con genotipo "metabolizador lento" del CYP 450 2D6, 2
pacientes (6.6 % de la muestra) en nuestro caso, en los cuales la prolactinemia fue 4.2 ± 1.0
veces superior, y el aclaramiento metabólico de la fracción activa, risperidona + 6hidroxirisperidona, 2.2 ± 0.6 veces inferior, al de los pacientes con genotipo "metabolizador
normal"; hecho que nosotros atribuimos, de acuerdo con la bibliografía consultada y los
resultados del presente trabajo, al incremento de la concentración sérica de risperidona, entre 3
y 5 veces, en los individuos con genotipo "metabolizador lento" respecto a aquellos con genotipo
"metabolizador extensivo" unido a la mayor potencia de risperidona para bloquear los
receptores D2 del SNC frente a su metabolito activo: risperidona es aproximadamente 2 a 3
más potente que 6-hidroxirisperidona, ED50 risperidona = 0.8-1.4 frente a ED50 6hidroxirisperidona = 2.2-2.8 respectivamente (7.8.9,10) .
Por tanto, según nuestros datos, se comprueba que la relación entre PRL sérica y dosis de
risperidona es útil como biomarcador para la predicción de los efectos farmacológicos de este
medicamento, mediados por el bloqueo de los receptores D2 del SNC, cuantificándose estos
mediante una curva dosis-respuesta de tipo hipérbola cuadrada, que la relación propuesta es
adecuada tanto para la detección de pacientes con efectos secundarios y pacientes no
respondedores como para una correcta posologia de risperidona y, asimismo, que el estudio
farmacocinético del aclaramiento de la fracción activa de risperidona, basado en los niveles
séricos de PRL originados por la dosis de RISPERDAL CONSTA® aplicada, nos permite
detectar a los pacientes con genotipo "metabolizador lento" del CYP 2D6.
Referencias
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119-132
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Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and
Research, Center for Devices and Radiological Health. http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/2003d-0497gdl0002.pdf
3. Kang R-H. et cols ."Effects of CYP2D6 and CYP3A5 Genotypes on the Plasma Concentrations of Risperidone and 9Hydroxyrisperidone in Korean Schizophrenic Patients". Journal of clinical psychopharmacology. 2009, vol. 29, no3, pp.
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4. Spina E. et cols." Inhibition of risperidone metabolism by fluoxetine in patients with schizophrenia: a clinically
relevant pharmacokinetic drug interaction".. J Clin Psychopharmacol 2002 Aug;22(4):419-23.
5. Bondolfi G et cols. "The effect of fluoxetine on the pharmacokinetics and safety of risperidone in psychiatric patients".
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6. Spina E, et cols. "Plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone during combined treatment with
paroxetine". Ther Drug Monit 2001 Jun;23(3):223-7.
7. Shitij K. et cols. "Clinical and Theoretical Implications of 5-HT2 and D2 Receptor Occupancy of Clozapine,
Risperidone, and Olanzapine in Schizophrenia".Am J Psychiatry 1999; 156:286293.
5
Lozano Ortiz R. Psiquiatria.com. 2010;14:4.
http://hdl.handle.net/10401/2725
8. Arakawa R. et col. "Dose-finding study of paliperidone ER based on striatal and extrastriatal dopamine D2 receptor
occupancy in patients with schizophrenia". Psychopharmacology (Berl). 2008 Apr;197(2):229-35.
9. Risperdal Consta (risperidone long acting injection) US prescribing information. Janssen Pharmaceutical
Ltd.June,2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=4872
10. Roh HK et col. "Risperidone metabolism in relation to CYP2D6*10 allele in Korean schizophrenic patients". Eur J
Clin Pharmacol. 2001 Nov;57(9):671-5.
Correspondencia:
Dr Roberto Lozano Ortiz
Servicio Farmacia
Hospital Real y Provincial Ntra. Sra. De Gracia
C/ Ramon y Cajal, 60
50003 Zaragoza
Tel. 976444300
Fax 876764555
E-mail: rlozano@salud.aragon.es
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Lozano Ortiz R, Marín Lacasa R, Pascual García A, Santacruz Abión MJ, Sebastián Pérez F. ¿Es
la prolactina un biomarcador útil para la dosificación de risperidona? Psiquiatria.com
[Internet]. 2010 [citado 30 Nov 2010];14:4. Disponible en: http://hdl.handle.net/10401/2725
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