Psiquiatria.com. 2017 VOL 21
Artículo de revisión
Lípidos Poliinsaturados y Trastornos Mentales
Dr. Alejandro Pérez Méndez.
Instituto de Medicina Legal y Ciencias Forenses
República de Panamá
Resumen
Hemos dado inicio a la Psiquiatría Molecular, en esta ocasión brindamos los conocimientos
generales de los lípidos y su función en el sistema nervioso central y su impacto en la
fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas y mentales
Palabras clave: Lípidos polinsaturados de cadena larga, Omega 3, Omega 6
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I.- LIPIDOS POLIINSATURADOS
Los lípidos son esteres alifáticos de cadena larga, solubles en solventes no polares, que al
escindirse forman ácidos grasos.
(-Ester- compuesto en el cual el grupo OH de un ácido
carboxílico se reemplaza por un grupo OR).
Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos no ramificados con un número par de átomos de
carbono. La propiedad biológica de los ácidos grasos depende del largo de la cadena alifática,
del número y posición de sus dobles enlaces y de su configuración cis/trans. (Nasiff Hadad.
2009). El punto de partida para la biosíntesis de los ácidos grasos es el acetato, en su forma
de acetil CoA, que se combina con el CO2 para producir MalonilCoA, que es el que realmente
inicia el proceso biosintético. Los ácidos grasos están representados por la fórmula R-COOH,
donde R es un grupo alquilo. Están divididos en clases de cadenas cortas (2 a 4 átomos de
carbonos), medianas (6 a 10 átomos de carbono) y largas (12 a 26 átomos de carbono). La
mayor parte de los que se encuentran en las células humanas son de la variedad de cadena
larga. Casi todos los ácidos grasos de la naturaleza contienen un número par de átomos de
carbono.
Igual que los aminoácidos, los ácidos grasos se encuentran como carboxilatos aniónicos:
R - COOH = RCOO + H.
Los dobles enlaces que se encuentran naturalmente en los ácidos grasos insaturados tienen
la configuración cis. Los ácidos grasos con un doble enlace son monoinsaturados y aquellos
con dos o más dobles enlaces son ácidos grasos poliinsaturados. Los átomos de carbono de
los ácidos grasos se designan por números o letras. El sistema de letras describe como
carbono alfa al C2 (empezando con el carboxilato como C1), como carbono beta al C3 y como
carbono W al grupo metilo al final de la cadena. El término Beta-oxidación se refiere a la
oxidación del átomo de carbono Beta.
Para designar la posición de los dobles enlaces se usa el sistema Delta, el carboxilato se
considera como C1 y la posición del doble enlace se denota por el átomo de carbono del doble
enlace más cercano al carboxilato. Por ejemplo, el ácido palmitoleico se denota como
16:1Delta9. El compuesto contiene 16 átomos de carbono y un doble enlace cis y la posición
del doble enlace es entre C9 y C10.
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Existen dos series de ácidos grasos poliinsaturados: la serie -6 y la serie -3, dependiendo
de la posición del primer doble enlace en la cadena carbonada a partir del extremo opuesto
al ácido carboxílico, es decir, en posición omega ().
Así, el ácido linoleico tiene dos dobles enlaces (2n), el primero de los cuales se halla en
posición 6 (2n-6), es decir es un ácido -6. Por el contrario, el ácido linolénico tiene 3 dobles
enlaces (3n) el primero de los cuales se halla en posición 3, es decir, es un -3. Además, para
caracterizarlos se puede añadir el número de carbonos de la cadena carbonada. Por ejemplo,
ambos ácidos tienen una cadena de 18 carbonos, pero el ácido linoleico es: C18:2n-6,
mientras que el ácido linolénico es C18:3n-3.
Los ácidos grasos poliinsaturados tienen unas características importantes que determinan sus
funciones:
Los dobles enlaces permiten que la cadena carbonada adopte una forma más curvada
en el espacio, lo que facilita su función.
Cuando se incorporan a los fosfolípidos de la membrana plasmática y de la membrana
de las organelas celulares (por ejemplo, la mitocondria), sustituyen a los ácidos grasos
saturados que son más lineales y rígidos. Este cambio que permite aumentar la fluidez
y plasticidad de las membranas, facilitando la interacción con las proteínas
enzimáticas de la membrana y, por tanto, su función y también la de los canales
iónicos.
Se oxidan enzimáticamente produciendo unos compuestos llamados eicosanoides,
que pueden entrar en el núcleo actuando sobre la regulación de genes que promueven
la inflamación. Los eicosanoides pueden circular por la sangre reduciendo la
agregación de las plaquetas y la acumulación de ácidos grasos en las arterias.
Los ácidos grasos poliinsaturados, tanto los libres como los incorporados en las
membranas, se oxidan espontáneamente con los radicales libres formando peróxidos
lipídicos que activan la transcripción (lectura y producción proteica) de genes
nucleares.
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II.- CLASIFICACION
I.- Ácidos Grasos (Combustible metabólico, componente de otra clase de lípidos)
1. Saturados
2. No Saturados
II.- Glicéridos (lípidos con glicerol)
1. Neutros
a) Monoacilglicéridos
b) Diacilglicéridos
c) Triacilglicéridos (Forma principal de almacenamiento de los ácidos grasos y
energía química).
2. Fosfoglicéridos (Componentes de las membranas, fuente de ácido
araquidónico, inosistol trifosfato y diglicérido para la
transducción de señales.)
a) Lecitina
b) Cefalina
III.- Lípidos sin Glicerol
1. Esfingolípidos (Componente de membranas).
a) Esfingomielina
b) Cerebrósidos
c) Gangliosidos
2. Esteroides
3. Ceras
4. Terpenos
IV.- Lípidos Complejos
1. Lipoproteínas
2. Glicolípidos
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III.- LIPIDOS POLIINSATURADOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El tejido nervioso tiene la mayor concentración lipídica luego del tejido adiposo; ya que un
60% de su peso seco está constituido por lípidos; de ellos entre un 40 50% son ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga, y de estos un 10% es ácido araquidónico y un 15% es
docosahexaenoico y eicosapentanoico (EPA).
El estado oxidativo de las membranas lipídicas puede tener efectos en las neuronas, a tres
niveles:
Endotelio vascular
Membrana celular
Membrana de las organelas.
Los ácidos grasos, participan directamente en la arquitectura y funcionamiento de las
membranas celulares del cerebro, que incluyen aquellas que aseguran la estructura de la
célula y la individualización de sus organelas. Su función estructural es importante cualitativa
y cuantitativamente, ya que controlan la composición de dichas membranas y las actividades
enzimáticas uniendo moléculas y receptores, regulando las interacciones celulares y el
transporte de nutrientes. Se ha hallado que una dieta con un alto nivel de polifenoles y ácidos
grasos poliinsaturados no solo ayuda a construir nuevas células cerebrales, sino que impide
el deterioro de las células ya existentes.
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-6, ácido araquidónico (AA) y omega3, ácido docosahexaenoico (DHA) y eicosapentanoico (EPA), son fundamentales en la
formación de la estructura y en la funcionalidad del sistema nervioso de los humanos. Ambos
ácidos grasos constituyen cerca del 25% de la estructura lipídica del cerebro y de los conos y
bastones de la retina. Estos ácidos grasos se forman a partir de precursores de menor tamaño
de cadena: el ácido linoleico da origen al ácido araquidónico, y el ácido alfa linolénico al ácido
docosahexaenoico.
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El ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico ejercen sus funciones metabólicas
formando parte de la estructura de los fosfolípidos de las membranas celulares,
particularmente de la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilserina. Por su alto
grado de poliinsaturación, estos ácidos grasos les aportan gran fluidez a las membranas en
cuya formación participan estos fosfolípidos. Esta fluidez es esencial para que las proteínas
de la membrana (canales iónicos, receptores, uniones comunicantes, receptores catalíticos,
enzimas, estructuras formadoras de vesículas, etc.) puedan tener la movilidad que requieren
sus funciones, ya sea en la superficie de las membranas o en el interior de la bicapa lipídica.
En la formación del tejido nervioso, y particularmente del cerebro, la fluidez de las
membranas es particularmente importante. Las etapas más críticas en la formación de la
estructura del encéfalo ocurren durante el último trimestre de gestación del ser humano y
continúan hasta los dos años después del nacimiento. Este proceso morfogénico que se inicia
en la cresta neural, se caracteriza por sucesivas etapas de neurogénesis, migración neuronal,
apoptosis selectiva, sinaptogénesis y mielinización, etapas que en forma relativamente
secuencial dan forma y funcionalidad al tejido cerebral. Estos procesos celulares requieren a
su vez de la participación activa de las células gliales, particularmente de los astrocitos,
quienes proveen a las neuronas de los metabolitos principalmente el DHA y del soporte físico
que requiere su movilización dentro del encéfalo. Esta morfogénesis, íntimamente asociada
a la función del cerebro, requiere de un extraordinario aporte de ácido grasos poliinsaturados
de cadena larga, particularmente de ácido araquidónico y de ácido docosahexaenoico.
Su deficiencia parece estar relacionada con diversas disfunciones en la neurotransmisión, (Un
estudio publicado en la revista Scientific Reports ha demostrado por primera vez, usando
herramientas computacionales, que los lípidos poliinsaturados pueden alterar la velocidad de
unión de dos tipos de receptores dopamina y adenosina, acoplados a la proteína Ginvolucrados en algunas enfermedades del sistema nervioso) lo que puede ser uno de los
factores fisiopatológicos de diversos trastornos psiquiátricos como: Depresión Mayor,
Enfermedad de Parkinson, Demencia, Deficit de Atención con Hiperactividad, Esclerosis
Múltiple y Esquizofrenia. (Valenzuela et al. 2009)
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IV.- LIPIDOS POLIINSATURADOS Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Las enfermedades neurodegenerativas conllevan una pérdida de poblaciones específicas de
neuronas anatómica y funcionalmente relacionadas; alteración que determina la
presentación clínica de las diversas enfermedades, caracterizada, predominantemente, por
una disfunción neurológica progresiva.
Los mecanismos fisiopatológicos compartidos en las enfermedades neurodegenerativas son:
1.- La Muerte Celular Programada
2.- El Estrés Oxidativo
3.- La Agregación y Degradación de Proteínas
a) Lisosomas
b) Proteasas.
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
TIPOS.
1.- La Apoptosis
Se caracteriza por condensación cromática, fragmentación nuclear y vacuolización
citoplamástica.
2.- Muerte Celular Necrótica
Se caracteriza por edematización de la célula y los orgánulos o rotura de las membranas
celulares acompañadas por derramamiento de los contenidos intracelulares. (como en
traumatismos e infecciones).
3.- Muerte Celular Autofágica
Se caracteriza por la acumulación de vacuolas autofágicas junto con marcadores de apoptosis
o necrosis. (Vía de la ubicuitina).
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ESTRÉS OXIDATIVO
Se caracteriza por la presencia de un exceso de radicales libres de oxígeno (como el
superóxido), que rompen la defensa oxidativa. La evidencia sugiere que las células que no
pueden compensar el estrés oxidativo entran en apoptosis.
AGREGACIÓN Y DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS
Uno de los primeros eventos que ocurren en las proteínas es el plegado en una conformación
tridimensional, funcional y específica. El plegado proteico es un proceso bien regulado y
preciso que comienza justo después de que la hebra sale del ribosoma.
Las enfermedades neurodegenerativas presentan algunas características clínicas comunes,
en cuanto que su inicio, es insidioso y su curso progresivo, sin remisiones. Siendo la
característica más sobresaliente de este grupo de trastornos, la especificidad que muestran
los procesos patológicos por tipos particulares de neuronas.
La clasificación de las
enfermedades degenerativas se establece en función de las manifestaciones clínicas con las
que se presentan, pudiendo entonces distinguirse aquellas que lo hacen fundamentalmente
con un síndrome demencial, siendo la enfermedad de Alzheimer el más claro exponente; las
que se manifiestan fundamentalmente con trastornos del movimiento y la postura, como es
el caso de la enfermedad de Parkinson; las que cursan con ataxia progresiva, como la atrofia
olivopontocerebelosa; aquellas en las que la clínica fundamental es la debilidad y atrofia
muscular, como es el caso de la esclerosis lateral amiotrófica; y otras muchas con
presentaciones diversas.
Las reacciones tóxicas que vemos en las enfermedades neurodegenerativas, incluyen:
a) Inflamación
La inflamación parece ser un denominador común responsable de la naturaleza progresiva de
la neurodegeneración.
b) Neurotóxicidad glutamatérgica
La unión del glutamato al receptor de N Metil D Aspartato (NMDA) (que inicia la entrada de
calcio a las neuronas a través de sus canales), favorece una sobrecarga de calcio intracelular.
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La pérdida de la homeostasis del calcio trae como resultado la activación de una compleja
cascada de enzimas, mensajeros y especies reactivas de oxigeno intracelulares lo que conlleva
a la muerte celular.
c) Incremento de hierro,
Existe una estrecha relación entre las altas concentraciones de hierro (Ion ferroso), aluminio
y mercurio; la producción de especies reactivas del oxigeno (ERO) y estrés oxidativo; óxido
nítrico; eliminación de antioxidantes endógenos (Luzón Toro. 2005); reducción en la
expresión de factores tróficos; disfunción del sistema ubiquitín proteasoma y expresión de
proteínas pro-apoptóticas (Mandel y Youdim, 2004); acumulación de "detritus" o productos
del metabolismo celular (radicales libres); pérdida de mielina; reducción de la plasticidad
sináptica; disminución del riego sanguíneo; peroxidación lipídica; etc.
En cuanto al, ya mencionado, estrés oxidativo: aproximadamente más del 95% del oxígeno
consumido por los organismos aeróbicos es reducido completamente a agua durante la
respiración mitocondrial, un pequeño porcentaje, menor del 5%, forma las llamadas especies
reactivas del oxígeno (ERO) (Halliwell y Gutteridge, 1989). Las especies reactivas de oxigeno
realizan funciones beneficiosas en el organismo, participan en los procesos de señalización
intracelular y actúan como mediadores en la ejecución de mecanismos protectores como la
fagocitosis y la apoptosis, favorecen la síntesis de colágeno, y la síntesis de prostaglandinas,
activan enzimas de la membrana celular, disminuyen la síntesis de catecolaminas por las
glándulas suprarrenales, modifican la biomembrana y favorecen la quimiotaxis, la oxidación
de la xantina y otros procesos oxidativos (Salgarit, 2001; Yang et al., 2003), pero aunque estos
compuestos desempeñan diversas funciones fisiológicas en el organismo, también poseen
efectos nocivos. Su producción excesiva provoca un desbalance entre los oxidantes y las
defensas antioxidantes del organismo, fenómeno conocido como estrés oxidativo. Este
desequilibrio implica daños a lípidos, proteínas, enzimas y al ADN en las células.
Entre los ERO figuran los radicales libres que contienen electrones desapareados altamente
reactivos, como los radicales superóxido, el radical hidroxilo, el óxido nítrico, el peróxido de
hidrógeno y el peroxitrinito.
Los radicales libres también pueden ser inducidos por diferentes factores ambientales o
fisiológicos como son las radiaciones ionizantes, radiación ultravioleta, ejercicio físico intenso,
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o por descenso de la capacidad de los sistemas endógenos antioxidantes. Este importante
desequilibrio se encuentra vinculado al inicio y desarrollo de muchas de las patologías que
afectan la salud humana, entre las que se destacan los procesos de isquemia por perfusión,
las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas.
En cuanto a los lípidos, los EROs, producen una peroxidación lípidica de los ácidos grasos
insaturados, que deriva en consecuencias como: pérdida de la flexibilidad y de las funciones
secretoras, ruptura de los gradientes iónicos transmembrana. El radical libre extrae un átomo
de hidrógeno de uno de los carbonos metileno de la cadena del ácido graso y deja un electrón
no apareado, con lo cual se genera un radical lipídico. Este radical lipídico rápidamente sufre
un reordenamiento molecular para producir un dieno conjugado, que reacciona con el
oxígeno molecular y produce un radical hidroperoxil. Este radical puede a su vez extraer un
átomo de hidrógeno de un carbono metileno de otro ácido graso poliinsaturado para formar
un nuevo radical lipídico y un hidroperóxido lipídico. El radical lipídico entonces se combina
con otra molécula de oxígeno y continúa la reacción en cadena. El hidroperóxido lipídico es
un componente estable hasta que se pone en contacto con iones metálicos de transición,
entonces se producen más radicales, que a su vez posteriormente inician y propagan otra
cadena de reacciones. Los productos finales de este proceso de peroxidación lipídica son
aldehídos, gases hidrocarbonados y varios residuos químicos, incluido el malondialdehído
(MDA). La formación de lípidos modificados por oxidación puede causar disfunción celular y
en células post mitóticas como las neuronas, la muerte. La peroxidación de ácidos grasos
poliinsaturados en las membranas celulares, inicia un deterioro acumulativo de las funciones
de las membranas y provoca disminución en la fluidez, reducción en el potencial
electroquímico y el aumento de la permeabilidad de la membrana. Además, estos productos
de degradación pueden difundir lejos del sitio de las reacciones y producir edema celular,
además de influir sobre la permeabilidad vascular, inflamación y quimiotaxis. Asimismo,
pueden alterar la actividad de fosfolipasas e inducir la liberación de ácido araquidónico, con
la subsiguiente formación de prostaglandinas y endoperóxidos.
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Para contrarrestar el efecto nocivo del exceso de los derivados del oxígeno, las células
cuentan con mecanismos capaces de remover tales productos tóxicos; estos mecanismos de
defensas son conocidos como sistemas antioxidantes, encargado de mantener el equilibrio
de las reacciones de óxido reducción.
electrones y nutrientes.
Este sistema incluye enzimas secuestrantes de
El sistema de antioxidantes no enzimático o exógeno está
determinado por una serie de compuestos llamados depuradores de radicales libres, los
cuales intervienen logrando retrasar la producción y acción de los radicales libres. Algunos
antioxidantes no enzimáticos de las células son el glutatión, ácido lipóico, la bilirrubina, las
ubiquinonas, los bioflavonoides, la vitamina E (alfa tocoferol), la vitamina C (ácido ascórbico),
la vitamina A, los carotenoides, acetil-L- carnitina, coenzima Q10, curcumina, N-acetil-cisteína
(NAC), resveratrol, selenio, vitamina B; mientras que los minerales selenio, cobre, zinc y
magnesio forman parte de la estructura molecular de algunas de las enzimas antioxidantes;
mientras que el sistema de defensa correspondiente a las enzimas antioxidantes o endógenas
incluye a enzimas como superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión peróxidasa
(GSH-PX), tiorredoxina reductasa y glutatión reductasa. La superóxido dismutasa es una
metaloenzima ampliamente encontrada en células procariontes y eucariontes, que permite
la dismutación del ión superóxido en peróxido de hidrógeno y cuya acumulación se evita por
el sistema de catalasa/glutatión peroxidasa, transformándolo en oxígeno no molecular, agua
y glutatión oxidado. Varios estudios epidemiológicos han señalado que la ingesta insuficiente
de ácidos grasos omega-3 de cadena larga (ácido docosahexaenoico, DHA) puede ser un
factor de riesgo para ciertos tipos de demencia. Un consumo o unos niveles plasmáticos de
DHA más elevados están relacionados de forma significativa con un menor riesgo de
desarrollar deterioro cognitivo, demencia general y enfermedad de Alzheimer (EA). En la EA
se ha observado una disminución en la concentración plasmática de DHA, especialmente en
el hipocampo. En 1994 un estudio demostró que en distintas zonas del cerebro (lóbulo frontal,
corteza occipital y temporal) de pacientes con EA existía una disminución en los niveles de
AGPICL omega-3, especialmente de DHA y en menor grado de AA y de ácido
docosatetraenoico (22:4, omega-6); otros estudios han demostrado que en la EA se produce
una disminución especifica de AGPICL omega-3 en las membranas plasmáticas neuronales,
siendo estos ácidos grasos reemplazados por ácidos grasos saturados (AGS) entre los que
destacan el ácido mirístico (14:0), palmítico (16:0) y esteárico (18:0) (60). Es probable que
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cambios en la relación entre AGS/AGPICL omega-3 y omega-6 pudiesen modificar la función
neuronal, especialmente a nivel de membrana, lo que a su vez podría resultar en deficiencias
neurológicas. Otros autores sugieren que las alteraciones en la composición de ácidos grasos
observadas en cerebros de pacientes con EA, podrían ser causadas por una falla en el sistema
de transporte de AGPICL al cerebro. La disminución de los AGPICL omega-3 (especialmente
de DHA) también ha sido descrita en pacientes con determinados tipos de demencia o
deterioro cognitivo.
Muchos trabajos demuestran que un elevado consumo de DHA está asociado a un menor
riesgo de presentar la EA, y en el caso que se desarrolle la patología, el consumo de DHA
produciría una disminución en la progresión de los síntomas característicos, especialmente
en relación al deterioro cognitivo. Recientes evidencias epidemiológicas sugieren una posible
relación entre dieta, el deterioro cognitivo y las alteraciones funcionales a nivel cerebral que
caracterizan a la EA. Entre los factores nutricionales que influyen en la incidencia de EA
destacan un bajo consumo de pescado, especialmente aquellos ricos en AGPICL omega-3.
Además, ha sido posible establecer que este factor está asociado con un mayor riesgo de
desarrollar algún grado de déficit cognitivo. De la misma manera, los resultados de un estudio
poblacional reciente en mujeres adultas, sugieren que el colesterol dietario, y en menor
medida la ingesta de AGS, están asociados con un mayor riesgo de presentar la EA, mientras
que el consumo de AGPICL omega-3, tales como el EPA y el DHA, se asoció con una
disminución en el riesgo de presentar un deterioro cognitivo, independientemente de las
diferencias en edad, género, nivel educacional, hábito de fumar, ingesta total de energía y
factores de riesgo cardiovasculares. El Dr. Frank La Ferla, de la Universidad de California,
demostró, en estudios en animales, que el DHA retrasa la acumulación de proteína Tau,
causante de los ovillos neurofibrilares en el cerebro de los enfermos con EA y reduce, además
los niveles de la proteína Beta Amiloide.
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V.- LIPIDOS POLIINSATURADOS Y ESQUIZOFRENIA
Está en estudio lo siguiente:
a) En muestras sanguíneas, específicamente a nivel de los fosfolípidos de las
membranas de los eritrocitos, de pacientes con esquizofrenia, se ha encontrado
niveles
reducidos
de
EPA
(ácido
eicosapentaenoico)
y
DHA
(ácido
docosahexaenoico),
b) Aumento de la actividad de Fosfolipasa A2 (PLA2), que da lugar al agotamiento del
ácido araquidónico y DHA en los fosfolípidos de la membrana
c) Concentraciones reducidas de fosfomonoésteres e incremento de fosfodiésteres
en el córtex prefrontal dorsolateral (elevadas cifras de fosfodiéster son un
indicador de catabolismo de fosfolípidos de las membranas neuronales que
contienen altas cantidades de lípidos poliinsaturados para el mantenimiento de las
condiciones fisicoquímicas de las membranas y de la función neuronal),
d) Reducción de la respuesta del test cutáneo de niacina,
e) Incremento del estrés oxidativo relacionado con un incremento en la peroxidación
de los lípidos poliinsaturados de las membranas neuronales que podría conducir a
la disfunción o muerte neuronal (existe evidencia de que el balance entre la
producción de radicales libres y el sistema de defensa antioxidante está alterado
en pacientes con esquizofrenia) y disminución en los sistemas de defensa
antioxidante.
f) La administración de EPA produce una reducción del 25% en los síntomas de la
esquizofrenia y modifica favorablemente la tolerancia a los medicamentos
antipsicóticos.
g) Disminución significativa en los niveles de glutatión en el líquido cerebroespinal
h) La hipofunción de los receptores NMDA glutamatérgicos y una mielinización
deficiente
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