Cavas M. Psiquiatria.com. 2013; 17:13.
http://hdl.handle.net/10401/6179
Revisión teórica
Papel de los receptores metabotrópicos de glutamato
(mGlu) en la regulación del sueño
María Cavas1*, José Francisco Navarro2
Resumen
El ácido glutámico, principal neurotransmisor excitador en el Sistema Nervioso Central, está
implicado en numerosos procesos fisiológicos y conductuales, y ejerce sus efectos activando
receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA y kainato) y metabotrópicos (mGlu). Un amplio número
de investigaciones se ha centrado en la implicación funcional, y el potencial terapéutico de la
manipulación farmacológica de los receptores mGlu. Los fármacos agonistas mGlu2/3 han
mostrado actividad ansiolítica, antidepresiva, antipsicótica y utilidad en el tratamiento del
abuso de sustancias, mientras que los ligandos para los receptores del grupo III muestran
utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, algunas formas de epilepsia, así como
actividad antidepresiva y ansiolítica y utilidad en el tratamiento de la dependencia de cocaína. El
papel de estos receptores en los mecanismos del sueño y la vigilia comienza a ser estudiado. Así,
los receptores del grupo II parecen tener un papel facilitador del sueño NREM y de supresión
del sueño REM. Sustancias agonistas del receptor mGlu5 producen un aumento de los periodos
de vigilia activa y de sueño ligero, a expensas de una disminución en el sueño profundo o sueño
delta y del sueño REM. Los fármacos antagonistas de este receptor muestran actividad
ansiolítica por lo que han sido propuestos como una nueva generación de fármacos para el
tratamiento de la ansiedad; la administración de MPEP, antagonista del receptor mGlu5, afecta
a la latencia de sueño, disminuyendo la latencia del sueño NREM ligero y profundo,
aumentando la duración del sueño NREM y disminuyendo el sueño REM. El agonismo selectivo
de los receptores mGlu8 parece no producir efectos significativos sobre los estados de sueño
vigilia en ratas; sin embargo, la modulación del receptor mGlu7 sí ha mostrado modificaciones
en los estados de sueño vigilia observándose efectos bifásicos tras la administración de
AMN082, de forma que la dosis baja aumentó significativamente el tiempo total de sueño y más
específicamente incrementó la duración del sueño de ondas lentas ligero, mientras que la dosis
más alta, aumentó la duración de la vigilia y suprimió el sueño REM. Estos resultados parecen
indicar que los receptores metabotrópicos de glutamato juegan un papel en los mecanismos del
sueño y la vigilia, por lo que los fármacos con un potencial uso terapéutico cuyo mecanismo de
acción esté ligado a estos receptores pueden mostrar efectos sobre el sueño y la vigilia.
Palabras claves: Sueño, Glutamato, Receptores metabotrópicos de glutamato.
Abstract
Glutamic acid is the main excitatory neurotransmitter in the Central Nervous System, involved
in many physiological and behavioral processes. It acts through the activation of ionotropic
(NMDA, AMPA, and kainate) and metabotropic (mGlu) receptors. A large amount of research
has focused on the functions and the therapeutic potential of pharmacological tools targetting
mGlu receptors. Pharmacological tools with mGlu2/3 agonist activity show anxiolytic,
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148
© 2013 Cavas M, Navarro JF.
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antidepressive and antipsychotic activity, as well as therapeutic potential for drug abuse
addictions. Ligands of Group III show therapeutic benefits in the treatment of Parkinson
Disease, some forms of epilepsy, as well as antidepressive and anxiolity activity and therapeutic
potential in the treatment of cocaine dependence. The role of mGlu receptors on sleep and
wakefulness regulation is now being studied. Thus, Group II receptors seem to play a facilitatory
role on NREM sleep and a suppresive role on REM sleep. mGlu5 receptors agonists increase the
duration of active wake and Light NREM sleep, as well as they decrease Deep NREM sleep or
delta sleep and REM sleep. Pharmacological blockade of these receptors shows anxiolytic
activity, thus, mGlu5 antagonists have been proposed as a novel class of anxiolytics; MPEP, a
mGlu5 receptor antagonist, decreases both Light and Deep NREM sleep latency, increasing time
spent in this type of sleep and decreasing REM sleep. Pharmacological activation of mGlu8
receptors seem not to affect significantly sleep and wake states in the rat, however, mGlu7
pharmacological activation modifies sleep and wakefulness. Thus, AMN082, the selective mGlu7
agonist, exhibits biphasic effects upon sleep, low doses increasing total time of sleep and
specially Light NREM sleep, and high doses increasing wakefulness and supressing REM sleep.
These results seem to indicate that metabotropic glutamate receptors play a role in sleep and
wakefulness neurobiological mechanisms, therefore potential therapeutic substances acting
through these receptors could show some effects upon sleep and wakefulness.
Keywords: Sleep, Glutamate, metabotropic glutamate receptors.
Recibido: 16/01/2013 Aceptado: 14/02/2013 Publicado: 27/03/2013
* Correspondencia: mcavas@uma.es
1y2 Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga
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Receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu)
El ácido glutámico es el principal neurotransmisor excitador en el Sistema Nervioso Central,
implicado en numerosos procesos fisiológicos y conductuales. En las células neuronales es
producido por desaminación del aminoácido glutamina mediante la enzima glutaminasa y
liberado a partir de vesículas sinápticas en el terminal presináptico. El ácido glutámico ejerce
sus efectos activando receptores ionotrópicos postsinápticos (NMDA, AMPA y kainato), a través
de los cuales regula la transmisión sináptica rápida, y metabotrópicos (mGlu), que modulan su
liberación, la respuesta postsináptica y la actividad de otras sinapsis. Los receptores mGlu
pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G, estructuralmente se caracterizan
por un largo dominio extracelular N-terminal que contiene el sitio de unión para el ácido
glutámico, un dominio heptahélico transmembranal y un dominio intracelular de extensión
variable según el subtipo específico de receptor mGlu. Los receptores mGlu forman dímeros,
siendo necesarias dos moléculas de ácido glutámico para la activación completa del receptor (De
Blasi, Conn, Pin y Nicoletti, 2001; Kniazeff, Bessis, Maurel, Ansanay, Prézeau y Pin, 2004;
Kunishima, Shimada, Tsuji, Sato, Yamamoto, Kumasaka, et al., 2000; Pin, Galvez y Prézeau,
2003). En la actualidad se han descrito ocho subtipos de receptores metabotrópicos del
glutamato (mGluR1-8), divididos en tres grupos que han sido diferenciados en base a su
homología en la secuencia de aminoácidos, los mecanismos de transducción de señales, al
sistema de segundos mensajeros al que se acoplan y a su farmacología. Los receptores
metabotrópicos del grupo I incluyen los subtipos mGlu1 y mGlu5, son receptores acoplados a
proteínas Gq/G11 que a través de la activación del sistema de la fosfolipasa C produce la hidrólisis
de fosfoinositidos y la generación de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Esta vía
produce movilización de calcio y activación de la proteína cinasa C (PKC). Los receptores del
grupo I se localizan preferentemente en la porción más distal de la densidad postsináptica,
donde generan respuestas excitatorias y regulan mecanismos de plasticidad sináptica, siendo
frecuente su localización cercana a los receptores ionotrópicos de glutamato. El grupo II de
receptores mGlu incluye a los subtipos mGlu2 y mGlu3, los cuales se encuentran acoplados a
proteínas Gi/o que producen la inhibición del sistema de la adenililciclasa y de la producción de
3'-5'-adenosina monofosfato cíclico (AMPc). Estos receptores muestran una localización
preferentemente presináptica, donde actúan como autorreceptores, modulando la liberación de
ácido glutámico, o como heterorreceptores, modulando la liberación de otros neurotransmisores
y neuromoduladores como el ácido gamma amino butírico (GABA), acetilcolina, dopamina y
serotonina, entre otros.
El grupo III de receptores mGlu comprende los subtipos mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8. Al
igual que los receptores del grupo II, se encuentran acoplados a proteínas Gi/o de modo que su
activación inhibe la producción de AMPc. Los receptores mGlu del grupo III muestran una
localización presináptica en sinapsis simétricas y asimétricas, modulando la liberación tanto de
ácido glutámico como de GABA y de otras sustancias neurotransmisoras (Byrnes, Loeane y
Faden, 2009; Cartmell y Schoepp, 2000; Ferraguti y Shigemoto, 2006; Ferraguti, Crepaldi y
Nicoletti, 2008; Hermans y Challis, 2001; Kew y Kemp, 2003; Luján-Miras, 2005; Schoepp,
2001).
Los receptores metabotrópicos de glutamato tienen una presencia abundante en el SNC. La
distribución de los distintos subtipos de estos receptores ha sido estudiada en numerosos
trabajos utilizando técnicas histoquímicas de hibridación "in situ", así como técnicas
inmunohistoquímicas, evidenciando distintos patrones de distribución del ARN y de
inmunoreacticvidad para los ocho subtipos de receptores mGlu en el sistema nervioso central de
mamíferos, especialmente en ratas y ratones. Cada subtipo de receptor presenta un patrón de
expresión definido en diversas regiones cerebrales. Además de su localización en células
neuronales, se han localizado receptores mGlu en células gliales, donde su activación ejerce una
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variedad de efectos que pueden ser cruciales para la interacción neurona-glía bajo condiciones
fisiológicas y patológicas (D'Antoni, Berretta, Bonaccorso, Bruno, Aronica, Nicoletti, et al.,
2008). Por otro lado, datos recientes indican que la función de los receptores mGlu no se limita
a la regulación de la transmisión sináptica. De hecho, estos receptores se expresan en una
amplia diversidad de células periféricas, incluyendo hepatocitos, células pancreáticas,
osteoblastos y células del sistema inmunitario (Julio-Pieper, Flor, Dinan y Cryan, 2011;
Nicoletti, Battaglia, Storto, Ngomba, Iacovelli, et al., 2007).
Estudios utilizando técnicas histoquímicas y de autorradiografía han demostrado una extensa
distribución a lo largo del SNC del ARNm e inmunorreactividad para los receptores mGlu1,
mGlu5, mGlu3 y mGlu7, mientras que para los receptores mGlu2, mGlu4 y mGlu8 se encuentra
más restringida a regiones cerebrales específicas. En concreto, los receptores mGlu1 se expresan
más intensamente en las células de Purkinje de la corteza cerebelosa, bulbo olfativo, células
granulares del giro dentado, neuronas piramidales de CA3, neocorteza, así como en neuronas
del septum lateral, globus pallidus, núcleo entopeduncular, pálido ventral, núcleo preóptico
magnocelular, sustancia negra, núcleo coclear dorsal, sustancia gris periacueductal, amígdala,
tálamo y algunos núcleos hipotalámicos (área lateral, supraóptico y paraventricular). Por su
parte, los receptores mGlu5 exhiben también una extensa distribución cerebral, con una mayor
expresión en regiones telencefálicas, incluyendo la corteza cerebral, hipocampo, subículo, bulbo
olfatorio, estriado, núcleo accumbens, núcleo septal lateral y amígdala.
El ARNm para los receptores mGlu2 se distribuye en regiones más limitadas del SNC, en
comparación con el mGlu1, mGlu5 y mGlu3, con una elevada expresión en los cuerpos celulares
de la mayoría de las estructuras del sistema límbico del prosencéfalo (incluyendo algunos
núcleos talámicos, giro dentado del hipocampo, núcleo mamilar medial y amígdala), así como
en la corteza cerebelosa y el bulbo olfatorio. Aunque existe cierto solapamiento, como en el
hipocampo y en la amígdala, la expresión del ARNm para los receptores mGlu3 parece estar más
dispersa. Por otro lado, la expresión de los receptores mGlu4 es más intensa en corteza
cerebelosa, estructuras olfatorias, septum lateral, núcleos talámicos, núcleo mamilar lateral y
motoneuronas espinales. El ARNm de los receptores mGlu6 se restringe a la retina, sin aparente
expresión en otras regiones cerebrales. Los receptores mGlu7 tienen su expresión más
prominente en bulbos olfativos, neocorteza, hipocampo, estriado, accumbens, claustro,
amígdala, región preóptica, hipotálamo, corteza cerebelosa, numerosas estructuras de la parte
inferior del troncoencéfalo y asta dorsal de la médula espinal. Por último, los receptores mGlu8
se expresan de manera más restringida, en comparación con los mGlu7, especialmente en
bulbos olfativos, corteza piriforme, núcleos pontinos y núcleo reticular lateral del bulbo
raquídeo (Gu, Lorrain, Wei, Cole, Zhang, Daggett et al., 2007; Lavreysen, Nóbrega, Leysen,
Langlois y Lesage, 2004; Shigemoto y Mizuno, 2000).
El descubrimiento de los receptores metabotrópicos de glutamato y de su diversidad molecular
ha generado un amplio número de investigaciones centradas en su implicación funcional y en el
potencial terapéutico de su manipulación farmacológica (Niswender y Conn, 2010; Palucha,
2006). Así, las funciones del receptor mGlu1 han sido principalmente estudiadas en la corteza
cerebelosa, donde la activación del receptor participa en la inducción de la Depresión a Largo
Plazo (DLP), habiéndose relacionado este receptor con diversas formas de ataxia hereditarias y
enfermedades autoinmunes con afectación del cerebelo. El receptor mGlu1 parece estar
implicado también en procesos de neurotoxicidad, de modo que los fármacos con actividad
antagonista sobre estos receptores muestran eficacia terapéutica en modelos animales de
isquemia. Diversas evidencias sugieren que los moduladores alostéricos positivos del receptor
mGlu1 pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas positivos y en los déficits cognitivos
de la esquizofrenia, mientras que fármacos antagonistas han mostrado actividad ansiolítica y
antidepresiva en modelos animales (Belozertseva, Kos, Popik, Danysz y Bespalov, 2007; Kano,
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Hashimoto y Tabata, 2008; Lesage y Steckler, 2010; Nicoletti, Bockaert, Collingridge, Conn,
Ferraguti, Schoepp, et al., 2011; Pietraszek, Sukhanov, Maciejak, Szyndler, Gravius, Wistowska,
et al., 2005).
Los receptores mGlu5 han sido involucrados en mecanismos de plasticidad sináptica y en el
procesamiento de la información nociceptiva y del procesamiento del dolor, así como en
diversas condiciones clínicas para las que los fármacos dirigidos a la modulación de estos
receptores han mostrado utilidad terapéutica. Así, varias sustancias antagonistas de los
receptores mGlu5 se encuentran en fase de desarrollo clínico para el tratamiento del dolor
neuropático, los síntomas del Síndrome de X Frágil, los síntomas motores de la Enfermedad de
Parkinson y las discinesias inducidas por L-DOPA (Ansah, Gonçalves, Almeida y Pertovaara,
2009; de Novellis, Siniscalco, Galderisi, Fuccio, Nolano, Santoro, et al., 2004; Johnston, Fox,
McIldowie, Piggot y Brotchie, 2010; Manahan-Vaughan y Braunewell, 2005; Rylander,
Iderberg, Li, Dekundy, Zhang, Li, et al., 2010; Yan, Rammal, Tranfaglia y Bauchwitz, 2005). Así
mismo, numerosas evidencias han mostrado que los fármacos moduladores alostéricos
negativos del receptor mGlu5 constituyen una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento
de las drogodepencias y de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, mientras que los
moduladores alostéricos positivos del receptor mGlu5 se han mostrado eficaces en modelos
preclínicos para el tratamiento de los síntomas positivos y de la disfunción cognitiva de la
esquizofrenia (Busse, Brodkin, Tattersall, Anderson, Warren, Tehrani, et al., 2004; Conn,
Lindsley y Jones, 2009; de Castro, Martín-López y Navarro, 2012a,b; Kauer y Malenka, 2007;
Kenny y Markou, 2004; Kenny, Boutrel, Gasparini, Koob y Markou, 2005; Kenny, 2009; Pilc,
Klodzinska, Branski, Nowak, Palucha, Szewczyk, et al., 2002; Schlumberger, Pietraszek, Gravius
y Danysz, 2009; Spooren y Gasparini, 2004; Tatarczynska, Klodzinska, Chojnacka-Wojcik,
Palucha, Gasparini, Kuhn, et al., 2001a).
Los receptores mGlu2 y mGlu3 se han relacionado con distintas formas de plasticidad sináptica
así como en el procesamiento de la información dolorosa (Altinbilek y Manahan-Vaughan,
2009; Chiechio, Copani, Zammataro, Battaglia, Gereau y Nicoletti, 2010; Lin, Lee, Huang, Wang
y Gean, 2005). Ambos receptores son de localización principalmente presináptica, su activación
se relaciona con la inhibición de la liberación del neurotransmisor. Numerosas evidencias han
puesto de manifiesto el potencial clínico de la modulación de estos receptores, así, los fármacos
agonistas mGlu2/3 han mostrado actividad ansiolítica, antidepresiva, antipsicótica y utilidad en
el tratamiento del abuso de sustancias (Conn et al., 2009; de Castro et al., 2012a,b; Kenny y
Markou, 2004; Linden y Schoepp, 2006; Patil, Zhang, Martenyi, Lowe, Jackson, et al., 2007;
Pilc, Chaki, Nowak y Witkin, 2008; Schoepp y Marek, 2002).
Recientemente se ha propuesto el potencial terapéutico de ligandos para los receptores del
grupo III (mGlu4, 7 y 8) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, donde los
moduladores alostéricos positivos del receptor mGlu4 alivian los síntomas motores de la
enfermedad a la vez que atenúan la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales (Duty, 2010). Los receptores del grupo III constituyen así mismo un nueva diana
farmacológica para el tratamiento de algunas formas de epilepsia, especialmente de las crisis de
ausencia, donde los fármacos que bloquean los receptores mGlu4 han mostrado potencial
terapéutico, mientras que los fármacos moduladores alostéricos positivos de los receptores
mGlu7 muestran también actividad antiepiléptica (Ngomba, Santolini, Salt, Ferraguti, Battaglia,
Nicoletti, et al., 2011). Los receptores del grupo III regulan la transmisión del dolor mostrando
los fármacos que modulan la actividad de estos receptores propiedades analgésicas (Goudet,
Chapuy, Alloui, Acher, Pin y Eschalier, 2008; Marabese, Rossi, Palazzo, de Novellis, Starowicz,
Cristino, Vita, et al., 2007). Así mismo, estos receptores han sido implicados en mecanismos de
plasticidad sináptica en la amígdala (Dobi, Sartori, Busti, van der Putten, Singewald, Shigemoto,
et al., 2012; Fendt, Schmid, Thakker, Jacobson, Yamamoto, Mitsukawa et al., 2008). Los
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ligandos de estos receptores han mostrado actividad antidepresiva y ansiolítica así como
utilidad en el tratamiento de la dependencia de cocaína (Li, Xi y Markou, 2012; Linden y
Schoepp, 2006; O'Connor, Finger, Flor y Cryan, 2010; Palucha y Pilc, 2007; 2013; Tatarczynska,
Klodzinska, Kroczka, Chojnacka-Wojcik y Pilc, 2001b).
La respuesta de los receptores metabotrópicos de glutamato está regulada por mecanismos de
desensibilización que implican la fosforilación de los receptores por diferentes proteínas
quinasas, internalización e interacción con proteínas reguladoras específicas. Los mecanismos
de desensibilización de los receptores mGlu están comenzando a ser conocidos en el actualidad.
Así, los estudios indican que los receptores mGlu1 son profundamente desensibilizados tras la
repetida activación del receptor, al igual que los receptores mGlu5 (Iacovelli, Nicoletti y de Blasi,
2012). Sin embargo, los mecanismos de regulación varían en función de la estructura cerebral y
del tipo neuronal examinado, de forma que la desensibilización de los receptores mGlu5
depende de la región cerebral analizada y de la conducta examinada (Parmentier-Batteur,
Obrien, Doran, Nguyen, Flick, Uslaner, et al., 2012). Los receptores mGlu2 y mGlu3 parecen
presentar mecanismos diferentes de desensibilización, así, mientras que la inhibición de la
producción de AMPc mediada por el receptor mGlu2 es resistente a la desensibilización, el
receptor mGlu3 ha mostrado ser especialmente sensible a mecanismos de regulación. En este
sentido, los receptores del grupo III ha sido escasamente estudiados y los datos obtenidos hasta
ahora de los dos únicos estudios realizados sobre los mecanismos de desensibilización de los
receptores mGlu4 son divergentes. La actividad del receptor mGlu7 parece estar regulada por
mecanismos de desensibilización, aunque los mecanismos específicos no han sido descritos,
mientras que no hay datos acerca de la posible desensibilización de los receptores mGlu8
(Iacovelli et al., 2012). Estos mecanismos de regulación de la actividad del receptor son
especialmente relevantes dado el potencial terapéutico de numerosos ligandos de los receptores
metabotrópicos de glutamato.
Receptores metabotrópicos de glutamato y sueño
El ciclo sueño vigilia parece estar modulado por un complejo sistema de circuitos neurales y
sistemas de neurotransmisión entre los que se encuentran noradrenalina, serotonina,
acetilcolina y GABA, siendo también destacados los papeles de otros sistemas de
neurotransmisión y neuromodulación como histamina, adenosina, hipocretina/orexina,
dopamina, óxido nítrico, entre otros (Carús-Cadavieco y de Andrés, 2012; Cavas y Navarro,
2006a,b; de Andrés, Garzón y Reinoso-Suárez, 2011; España y Scammell, 2011; Steriade y
McCarley, 2005; Szymusiak y McGinty, 2008). El papel del ácido glutámico en la regulación del
ciclo sueño vigilia ha sido escasamente estudiado. Este neurotransmisor presenta un patrón de
liberación circadiana, variando a lo largo de las distintas fases del sueño y la vigilia; así, se ha
observado que los niveles son mínimos durante el sueño NREM y máximos durante la vigilia y el
sueño REM en estructuras cerebrales como la corteza prefrontal (Lopez-Rodriguez, MedinaCeja, Wilson, Jhung y Morales-Villagram, 2007; Naylor, Aillon, Gabbert, Harmon, Johnson,
Wilson, et al., 2011; Naylor, Aillon, Barrett, Wilson, Johnson, Harmon, et al., 2012) y regiones
rostro mediales de la médula (Kodama, Lai y Siegel, 1998). La microinyección de glutamato en
el tegmento pedunculopontino, estructura ampliamente implicada en la regulación del sueño
REM, durante la vigilia provoca sueño REM en ratas (Datta, Spoley y Patterson, 2001), mientras
que la administración de antagonistas del receptor NMDA como ketamina y MK-081, aumenta
la cantidad de sueño NREM y la potencia de las ondas delta durante este tipo de sueño
(Feinberg y Campell, 1993; Campbell y Feinberg, 1996).
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El estudio del papel de los receptores metabotrópicos de glutamato en el sueño ha sido muy
reciente y los escasos estudios realizados se han centrado en los receptores del grupo II, mGlu2
y mGlu3, observando que tanto la estimulación como el bloqueo de estos receptores afecta a los
diferentes estados del sueño y la vigilia. Así, la administración subcutánea de LY379268,
fármaco agonista de los receptores mGlu2/3, suprimió el sueño REM durante un periodo de seis
horas, aumentando el sueño NREM. El fármaco afectó también la potencia de las ondas
registradas en el electroencefalograma (EEG), de forma que disminuyó la potencia de los ritmos
rápidos durante la vigilia y el sueño NREM e incrementó la potencia de las ondas lentas durante
el sueño NREM (Feinberg, Campbell y Schoepp, 2002). Este aumento del sueño NREM y
disminución del sueño REM ha sido también constatado tras la administración de otras
sustancias con capacidad moduladora alostérica positiva selectiva sobre el receptor mGlu2 (Fell,
Witkin, Falcone, Katner, Perry, Hart et al., 2011). Por el contrario, el bloqueo de los receptores
mGlu2/3 a través de la administración de LY341495 aumentó el periodo de vigilia disminuyendo
tanto el sueño NREM como el sueño REM. El fármaco afectó también la potencia de las ondas
en el EEG, mostrando una reducción en la potencia de los ritmos más lentos (inferiores a 6 Hz)
y un aumento de la potencia de los ritmos rápidos (20 50 Hz), y revirtió los efectos observados
tras la administración del fármaco agonista (Feinberg, Schoepp, Hsieh, Darchia y Campbell,
2005).
Estos efectos de la manipulación farmacológica de los receptores mGlu2/3 sobre los estados de
sueño y vigilia ha sido constatada en estudios posteriores. Así, la administración subcutánea de
LY354740, fármaco agonista de los receptores mGlu2/3, suprime el sueño REM aumentando su
latencia, mientras que la administración del modulador alostérico positivo bifenil-indanona A
(BINA) suprimió el sueño REM incrementando su latencia y aumentando ligeramente el
periodo de vigilia. El tratamiento combinado de ambas sustancias a dosis por debajo de la dosis
efectiva produjo un efecto sinérgico en los parámetros del sueño REM. Para confirmar que los
efectos observados fueron producidos por la acción sobre los recepores mGlu2/3 se analizaron los
efectos de estas sustancias en ratones modificados genéticamente que carecían del receptor
mGlu2, ratones mGlu2R-/-. Los ratones que carecen del receptor mGlu2 presentan un patrón de
ciclo sueño vigilia y arquitectura del sueño similar a los ratones sin modificaciones genéticas; sin
embargo, LY354740 sólo suprimió el sueño REM en los animales no alterados genéticamente,
no en los ratones mGlu2R-/- demostrando que los efectos observados eran mediados por los
receptores mGlu2 (Ahnaou, Dautzenberg, Geys, Imogai, Gibelin, Moechars, et al., 2009).
La mayoría de los trabajos realizados han utilizado administraciones sistémicas de los fármacos,
por lo que no han permitido el análisis de las regiones cerebrales y de las estructuras neuronales
implicadas en los efectos observados sobre el sueño. La amígdala es una estructura límbica con
un demostrado papel en la regulación de las emociones (Davis, 1997; Davis y Whalen, 2001) y
con un creciente papel en la regulación del sueño (Deboer, Ross, Morrison y Sanford, 1999; Jha,
Ross y Morrison, 2005; Morrison, Sanford y Ross, 2000; Sanford, Parris y Tang, 2002; Tang,
Yang, Liu y Sanford, 2005). La amígdala presenta una elevada densidad de receptores
metabotrópicos de glutamato, por lo que recientemente se ha estudiado el complejo amigdalino
como posible estructura neuronal implicada en los efectos que la modulación de los receptores
mGlu2/3 tiene sobre el sueño, mediante la administración de LY379268, fármaco agonista de los
receptores mGlu2/3 y de LY341495, antagonista de estos receptores, en los núcleos basolateral y
central de la amígdala en ratas. La microadministración del agonista en la amígdala basolateral
suprimió el sueño REM durante doce horas tras la administración, sin afectar el sueño NREM,
el tiempo total de sueño o la vigilia. Por el contrario, la administración del antagonista
disminuyó de forma significativa la duración del sueño NREM y el tiempo total de sueño,
incrementando el periodo de vigilia. La administración de estos fármacos en el núcleo central de
la amígdala no produjo ningún efecto significativo sobre el sueño, lo que indica que la activación
de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II en el núcleo basolateral de la
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amígdala suprime de forma específica el sueño REM en la rata, mientras que el antagonismo de
estos receptores en esta región puede disminuir el sueño e incrementar la vigilia, lo que sugiere
que el núcleo basolateral de la amígdala es una de las estructuras donde los receptores
metabotrópicos de glutamato ejercen un papel en la regulación del sueño (Dong, Wellman, Yang
y Sanford, 2012).
El papel de los grupos I y III de receptores metabotrópicos de glutamato en el sueño es
prácticamente desconocido. Los estudios preclínicos han demostrado potencial terapéutico para
los fármacos con capacidad moduladora de los receptores del grupo I, sin embargo, los efectos
que la modulación de estos receptores pueda tener sobre el sueño o su papel en la regulación del
ciclo sueño vigilia no han sido estudiados hasta muy recientemente. Los moduladores
alostéricos positivos del receptor mGlu5 han mostrado eficacia en el tratamiento de modelos
animales que predicen actividad antipsicótica, y muy recientemente se ha estudiado los efectos
que estos moduladores pueden tener sobre el sueño. Es interesante que por primera vez se ha
analizado tanto el efecto de la administración aguda como de la administración subcrónica,
puesto que los síntomas para los que estos fármacos serían útiles muestran cronicidad. Así, la
administración intraperitoneal en ratas del modulador alostérico positivo 3-ciano-N-(1,3difenil-1H-pyrazol-5-yl)benzamida (CDPPB), incrementó la duración de los periodos de vigilia
activa y de sueño ligero, a expensas de una disminución en el sueño profundo o sueño delta y del
sueño REM. Sin embargo, tras siete días de administración del fármaco no se observó ningún
efecto significativo respecto a la administración de vehículo, desarrollando tolerancia a los
efectos del fármaco sobre el sueño. En este trabajo, los autores analizaron la densidad de
receptores mGlu5 en la corteza prefrontal y en el cuerpo estriado, observando que tras siete días
de administración del fármaco se produjo una disminución de la densidad de receptores mGlu5
en la corteza frontal (Parmentier-Batteur et al., 2012). Recientemente otras dos sustancias con
actividad moduladora alostérica positiva sobre el receptor mGlu5 (LSN2463359 y LSN2814617)
han mostrado efectos dosis dependientes tras la administración oral en ratas, incrementando los
periodos de vigilia y disminuyendo la duración del sueño NREM, estos efectos se prolongaron
durante cinco horas. Sin embargo, el análisis polisomnográfico de las siguientes horas, hasta
completar un registro de 12 horas, no reveló ningún efecto compensatorio de incremento del
sueño NREM pero sí del sueño REM cuya duración aumentó en comparación con la
administración de vehículo (Gilmour, Broad, Wafford, Britton, Colvin, Fivush, et al., 2013).
En nuestro laboratorio hemos analizado recientemente los efectos que la modulación alostérica
negativa del receptor mGlu5 tiene sobre los estados del sueño y la vigilia. Los fármacos
moduladores alostéricos negativos del receptor mGlu5 muestran actividad ansiolítica habiendo
sido propuestos como una nueva generación de fármacos para el tratamiento de la ansiedad, sin
embargo su potencial hipnótico, los efectos de su administración sobre el ciclo sueño vigilia o la
implicación de estos receptores en los mecanismos neurobiológicos del sueño no había sido
estudiada. Hemos observado que la administración intaperitoneal de 2-metil-6(feniletinil)piridina (MPEP), potente modulador alostérico negativo y con alta selectividad del
receptor mGlu5, en un rango de dosis de 5, 10 y 20 mg/kg, produce alteraciones en los estados
de sueño en ratas. Concretamente, la administración de MPEP suprimió el sueño REM,
aumentado su latencia, mientras que los episodios de sueño REM registrados posteriormente
presentaban menor frecuencia y menor duración. MPEP produjo por lo tanto una disminución
del número y de la duración media de los episodios de sueño REM. Las dosis de 10 y 20 mg/kg
afectaron a la latencia de sueño, que fue menor para el sueño NREM, tanto para el sueño ligero
como para el sueño de ondas lentas profundo y aumentaron la latencia del primer episodio de
vigilia. Esta disminución en la latencia de sueño fue acompañada de un incremento en la
duración del sueño NREM tras la administración de la dosis intermedia de 10 mg/kg. Es
probable que la dosis más alta de MPEP administrada afectase a otros receptores; esta
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posibilidad ha sido descrita, afectando el MPEP a dosis altas a receptores mGlu4 y al
transportador de noradrenalina (Cavas, Scesa y Navarro, 2013a).
El papel que los receptores del grupo III de receptores metabotrópicos de glutamato pueda tener
en la regulación de los estados de sueño y vigilia no ha sido examinado aún a pesar de ser el
grupo más amplio y con mayor abundancia de receptores en el SNC. Este grupo ha sido el
menos estudiado debido a la dificultad para obtener fármacos capaces de atravesar la barrera
hematoencefálica y que mostrasen actividad potente y selectiva sobre estos receptores. Sin
embargo, el desarrollo de nuevos compuestos ha permitido observar que los fármacos con
actividad agonista sobre los receptores del grupo III muestran eficacia terapéutica en estudios
preclínicos para el tratamiento de diversas patologías, destacando su posible utilidad para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la dependencia de cocaína y los trastornos del
estado de ánimo y de ansiedad (Bradley, Uslaner, Flick, Lee, Groover y Huston, 2012; Duty,
2010; Li et al., 2012; O'Connor et al., 2010; Palucha, Tatarczynska, Branski, Szewczyk,
Wieronska, Klak, Chojnacka-Wojcik, Nowak y Pilc, 2004; Stachowicz, Branski, Klak, van der
Putten, Cryan, Flor, et al., 2008).
Los efectos que la manipulación farmacológica de este grupo de receptores puede tener sobre los
estados del sueño vigilia o el papel que los distintos receptores de este grupo pueden tener sobre
la regulación del sueño no había sido estudiado hasta ahora. En nuestro laboratorio hemos
iniciado el estudio de los efectos de la manipulación farmacológica de estos receptores en los
estados de sueño vigilia en ratas. De los tres subtipos de receptores del grupo III con presencia
en el SNC, mGlu4, mGlu7 y mGlu8, hemos analizado hasta ahora el estudio de los receptores
mGlu7 y mGlu8. La administración intraperitoneal de (S)-3,4-DCPG, (S)-3,4dicarboxifenilglicina, modulador alostérico positivo selectivo de los receptores mGlu8, en un
rango de dosis de 5, 10 y 20 mg/kg no produjo efectos significativos sobre los estados de sueño
vigilia en ratas en comparación con la administración de vehículo. Sin embargo, la modulación
del receptor mGlu7 si mostró modificaciones en los estados de sueño vigilia (Cavas, Scesa y
Navarro, 2013b). Para analizar los efectos que la modulación alostérica positiva del receptor
mGlu7 presenta sobre el sueño administramos AMN082 (N,N'-Bis(difenilmetil)-1,2etanodiamina dihidroclorida), fármaco altamente selectivo y potente modulador alostérico
positivo de los receptores mGlu7, en un rango de dosis de 5, 10, y 20 mg/kg, i.p. en ratas.
AMN082 mostró efectos bifásicos, de modo que la administración de 5 o 10 mg/kg aumentó
significativamente el tiempo total de sueño y más específicamente incrementó la duración del
sueño de ondas lentas ligero, mientras que la dosis más alta, 20 mg/kg, suprimió el sueño REM,
disminuyendo el número de episodios de sueño REM cuando estos ocurrieron y la duración
media de los episodios. Esta supresión del sueño REM fue acompañada de un aumento de la
vigilia, tanto en el tiempo total de vigilia como en la duración media de los episodios de vigilia.
Estos efectos bifásicos de AMN082 sobre el sueño y la vigilia, promotores del sueño a dosis
bajas y promotores de la vigilia a dosis altas, pueden ser explicados a la luz de datos que indican
que las dosis altas de AMN082 aumentan los niveles plasmáticos de corticosterona y hormona
adrenocorticotropa; este aumento depende de los receptores mGlu7 puesto que no se produce
en animales modificados genéticamente que carecen de este receptor (Mitsukawa, Yamamoto,
Ofner, Nozulak, Pescott, Lukic, Stoehr et al., 2005). El aumento en estas hormonas se relaciona
con disminuciones de la duración del sueño (Vazquez-Palacios, Retana-Márquez, Bonilla-Jaime
y Velázquez-Moctezuma, 2001), por lo que es posible que los efectos activadores de altas dosis
de AMN082 estén mediados por la liberación de estas hormonas.
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Cite este artículo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):
Cavas M, Navarro JF. Papel de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) en la
regulación del sueño. Psiquiatria.com [Internet]. 2013 [citado 27 Mar 2013];17:13. Disponible
en: http://hdl.handle.net/10401/6179
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