Última actualización web: 24/07/2019

Firmas de metilación de ADN de síntomas depresivos en personas de mediana edad y personas de edad avanzada

Artículo | Depresión | 15/08/2018

  • Autor(es): Olivera Story Jovanova, Ivana Nedeljkovic, Spieler Derek...(et.al)
  • Título original: DNA Methylation Signatures of Depressive Symptoms in Middle-aged and Elderly Persons
  • Fuente: JAMA Psychiatry
RESUMEN

Los trastornos depresivos surgen de una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales. La disrupción epigenética proporciona un mecanismo plausible a través del cual las interacciones gen-ambiente conducen a la depresión. No se han realizado estudios a gran escala sobre la depresión en todo el epigenoma, lo que dificulta la identificación de biomarcadores potencialmente modificables.

Identificar los mecanismos epigenéticos subyacentes a la depresión en personas de mediana edad y personas mayores, utilizando la metilación del ADN en la sangre.

Hasta la fecha, se realizó el primer metaanálisis entre etnias de los estudios de asociación en todo el epigenoma (EWAS) en el marco del Consorcio Cohortes para la Investigación del Corazón y el Envejecimiento en Epidemiología Genómica (CHARGE). El descubrimiento EWAS incluyó 7948 individuos de origen europeo de 9 cohortes basadas en la población. Los participantes que fueron evaluados por síntomas depresivos y metilación de ADN de sangre completa se incluyeron en el estudio. Los resultados de EWAS se combinaron mediante el metanálisis ponderado del tamaño de la muestra. La replicación de los principales sitios epigenéticos se realizó en 3308 individuos de origen afroamericano y europeo de 2 cohortes poblacionales.

Los niveles de metilación del ADN en sangre completa se analizaron con Illumina-Infinium Human Methylation 450K BeadChip y los síntomas depresivos se evaluaron mediante un cuestionario.

Las cohortes de descubrimiento consistieron en 7948 individuos (4104 [51,6%] mujeres) con una edad media (DE) de 65,4 (5,8) años. La cohorte de replicación consistió en 3308 individuos (2456 [74.2%] mujeres) con una edad media (DE) de 60.3 (6.4) años. El EWAS identificó la metilación de 3 sitios CpG que se asociaron significativamente con un aumento de los síntomas depresivos: cg04987734 (P = 1.57 × 10-08; n = 11256; gen CDC42BPB), cg12325605 (P = 5.24 × 10-09; n = 11256 ; Gen ARHGEF3) y un sitio intergénico CpG cg14023999 (P = 5.99 × 10-08; n = 11256; cromosoma = 15q26.1). La expresión predicha del gen CDC42BPB en el cerebro (ganglios basales) (efecto, 0,14; P = 2,7 × 10-03) y de ARHGEF3 en fibroblastos (efecto, -0,48; P = 9,8 × 10-04) se asoció con mayor depresión.

Este estudio identifica 3 sitios metilados asociados con síntomas depresivos. Los 3 hallazgos apuntan hacia la guía del axón como la vía disruptiva común en la depresión. Los hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la fisiopatología compleja de la depresión. Se necesita más investigación para determinar la utilidad de estos hallazgos como biomarcadores de la depresión y evaluar cualquier rol potencial en la fisiopatología de la depresión y sus efectos clínicos posteriores.

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ABSTRACT

Depressive disorders arise from a combination of genetic and environmental risk factors. Epigenetic disruption provides a plausible mechanism through which gene-environment interactions lead to depression. Large-scale, epigenome-wide studies on depression are missing, hampering the identification of potentially modifiable biomarkers.

To identify epigenetic mechanisms underlying depression in middle-aged and elderly persons, using DNA methylation in blood.

To date, the first cross-ethnic meta-analysis of epigenome-wide association studies (EWAS) within the framework of the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium was conducted. The discovery EWAS included 7948 individuals of European origin from 9 population-based cohorts. Participants who were assessed for both depressive symptoms and whole-blood DNA methylation were included in the study. Results of EWAS were pooled using sample-size weighted meta-analysis. Replication of the top epigenetic sites was performed in 3308 individuals of African American and European origin from 2 population-based cohorts.

Whole-blood DNA methylation levels were assayed with Illumina-Infinium Human Methylation 450K BeadChip and depressive symptoms were assessed by questionnaire.

The discovery cohorts consisted of 7948 individuals (4104 [51.6%] women) with a mean (SD) age of 65.4 (5.8) years. The replication cohort consisted of 3308 individuals (2456 [74.2%] women) with a mean (SD) age of 60.3 (6.4) years. The EWAS identified methylation of 3 CpG sites to be significantly associated with increased depressive symptoms: cg04987734 (P = 1.57 × 10−08; n = 11 256; CDC42BPB gene), cg12325605 (P = 5.24 × 10−09; n = 11 256; ARHGEF3 gene), and an intergenic CpG site cg14023999 (P = 5.99 × 10−08; n = 11 256; chromosome = 15q26.1). The predicted expression of the CDC42BPB gene in the brain (basal ganglia) (effect, 0.14; P = 2.7 × 10−03) and of ARHGEF3 in fibroblasts (effect, −0.48; P = 9.8 × 10−04) was associated with major depression.

This study identifies 3 methylated sites associated with depressive symptoms. All 3 findings point toward axon guidance as the common disrupted pathway in depression. The findings provide new insights into the molecular mechanisms underlying the complex pathophysiology of depression. Further research is warranted to determine the utility of these findings as biomarkers of depression and evaluate any potential role in the pathophysiology of depression and their downstream clinical effects.


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