El trastorno depresivo mayor es uno de los trastornos mentales más comunes en los países desarrollados, fenómeno que se ha agravado por las consecuencias que ha traído la pandemia por covid-19. En 2020, se estimó que 5,4% la población mundial presentaba algún tipo de cuadro depresivo, de los que 230.000 se consideran de carácter grave.
Los fármacos antidepresivos, junto con otras medidas no farmacológicas, son esenciales en su abordaje, pero los actualmente disponibles presentan efectos secundarios adversos, propiedades adictivas e incluso, en casos excepcionales, inducir esquizofrenia.
Así, desarrollar antidepresivos de inicio rápido sin estos efectos negativos es un objetivo neurofarmacológico prioritario. En ello se ha centrado el equipo de Nan Sun, del Departamento de Farmacología Clínica de la Facultad de Farmacia, laboratorio clave en investigación y evaluación de estupefacientes y psicotrópicos, de la Universidad Médica de Nanjing, en China, que ha descubierto, en modelo experimental de ratón, que la disociación del transportador de serotonina serotonina, los llamados SERT, base de los antidepresivos clásicos, de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) reducía específicamente la concentración de serotonina intercelular en una región del cerebro llamada núcleo del rafe dorsal.
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El resultado ha sido la sintetización de un compuesto para el tratamiento de la depresión: el denominado ZZL-7 que induce respuesta en tan solo dos horas después de su administración en el modelo animal diseñado para analizar la depresión mayor y sin efectos secundarios aparentes, según el trabajo que ha visto la luz en la revista Science.
El hallazgo supone un importante avance ya que los actuales antidepresivos no actúan de forma inmediata tras su administración sino tardan alrededor de cuatro semanas en mostrar sus efectos farmacológicos.
VENTAJAS DE UNA MOLÉCULA PEQUEÑA
"La interrupción de esta interacción de transportadores mejoró la actividad de las neuronas serotoninérgicas en esta área -núcleo del rafe dorsal- y promovió de una forma significativa la liberación de serotonina en la corteza prefrontal medial, produciendo así un efecto antidepresivo de inicio rápido", explica Sun, quien considera que "el descubrimiento de este compuesto de molécula pequeña -el ZZL-7, que provocó un efecto antidepresivo dos horas después del tratamiento sin efectos secundarios indeseable-, o reactivos análogos, pueden servir como una nueva vía para el tratamiento de esta enfermedad".
El compuesto se administró de forma intravenosa a ratones que en los 28 días anteriores fueron expuestos a un estrés leve crónico.
El trabajo muestra que dos horas después de administrarlo, el nuevo compuesto revertía el complejo SERT-nNOS en el núcleo dorsal del rafe. Similar efecto se produjo sobre los comportamientos depresivos relacionados con el estrés, manteniéndose en las siguientes 24 horas.
"Otro dato importante es que la molécula ya era detectable en el núcleo dorsal del rafe a la media hora de su administración, lo que supone una señal de que es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica", explica Qi-Ganz Zhou, miembro del equipo de investigación que mediante el uso de tecnología de espectrometría de masas, comprobó que el fármaco también penetraba la membrana celular.
Esta molécula experimental reduce los niveles de serotonina intercelular en una región del encéfalo conocida como núcleo dorsal del rafe, un mecanismo que "consigue mejorar la actividad serotoninérgica de las neuronas de este área. Además, aumenta la liberación de serotonina en el córtex medial prefrontal", según Sun.
SIN AFECTACIÓN ESPECÍFICA
Los resultados del estudio sugieren, según el equipo, que este fármaco "podría ser de gran ayuda para quienes padecen depresión y que debería ser desarrollado como un nuevo candidato antidepresivo de inicio rápido".
Los datos que publica Science indican además que la molécula no ha registrado ningún efecto adverso, no afecta a la actividad locomotora o general ni supone afectación para la memoria o la cognición. Tampoco ha inducido comportamientos agresivos ni originado ondas cerebrales anormales.
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