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Última actualización web: 26/01/2022

El medicamento antipsicótico brexpiprazol revierte las alteraciones inducidas por la fenciclidina de las redes talamocorticales

Artículo | Neuropsiquiatria | 19/12/2017

  • Autor(es): Hanna E.van den Munkhof; Jørn Arnt; Pau Celada...(et.al)
  • Título original: The antipsychotic drug brexpiprazole reverses phencyclidine-induced disruptions of thalamocortical networks
  • Fuente: European Neuropsychopharmacology
  • Referencia: VOL 27- Num 12- Pags. 1248-1257
RESUMEN

B

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rexpiprazol (BREX), un fármaco antipsicótico recientemente aprobado en los Estados Unidos y Canadá, mejora la disfunción cognitiva en modelos animales, por mecanismos todavía desconocidos en gran medida. BREX es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A y D2 y antagonista de los receptores α1B y α2C-adrenérgicos y 5-HT2A, todos con una potencia similar. El antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP), utilizado como modelo farmacológico de la esquizofrenia, activa las redes talamocorticales y disminuye las oscilaciones de baja frecuencia (LFO; <4 Hz). Estos efectos son revertidos por los antipsicóticos. Aquí evaluamos la capacidad de BREX para revertir la hiperactividad inducida por PCP de los circuitos talamocorticales y la participación de los receptores 5-HT1A en su acción terapéutica. BREX invirtió la activación neuronal inducida por PCP a una dosis más baja en núcleos talámicos centromediales / mediodorsales (CM / MD; 0.5 mg / kg) que en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal medial (mPFC, 2 mg / kg), quizás debido al antagonismo en α1B- adrenoceptores, abundantemente expresados ​​en el tálamo. Por el contrario, una dosis acumulada de 0,5 mg / kg revirtió una disminución de LFO inducida por PCP en mPFC pero no en CM / MD. BREX redujo el LFO en ambas áreas, aunque con una dosis-respuesta diferente, y neuronas mPFC moderadamente excitadas. El último efecto fue revertido por el antagonista del receptor 5-HT1A WAY-100635. Por lo tanto, BREX antagoniza parcialmente la hiperactividad talamocortical inducida por PCP, diferencialmente en mPFC frente a CM / MD. Esta selectividad regional puede estar relacionada con la expresión diferencial de receptores α1B-, α2C-adrenérgicos y 5-HT2A en ambas regiones y / o diferentes tipos neuronales. Además, las propiedades pro-cognitivas de BREX pueden estar relacionadas con el aumento mediado por el receptor 5-HT1A en la actividad de neuronas piramidales de mPFC. En general, los datos actuales proporcionan una nueva visión sobre los elementos cerebrales involucrados en las acciones terapéuticas de BREX.

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ABSTRACT

Brexpiprazole (BREX), a recently approved antipsychotic drug in the US and Canada, improves cognitive dysfunction in animal models, by still largely unknown mechanisms. BREX is a partial agonist at 5‐HT1A and D2 receptors and antagonist at α1B- and α2C-adrenergic and 5-HT2A receptors all with a similar potency. The NMDA receptor antagonist phencyclidine (PCP), used as pharmacological model of schizophrenia, activates thalamocortical networks and decreases low frequency oscillations (LFO; <4 Hz). These effects are reversed by antipsychotics. Here we assessed the ability of BREX to reverse PCP-induced hyperactivity of thalamocortical circuits, and the involvement of 5-HT1A receptors in its therapeutic action. BREX reversed PCP-induced neuronal activation at a lower dose in centromedial/mediodorsal thalamic nuclei (CM/MD; 0.5 mg/kg) than in pyramidal medial prefrontal cortex neurons (mPFC, 2 mg/kg), perhaps due to antagonism at α1B-adrenoceptors, abundantly expressed in the thalamus. Conversely, a cumulative 0.5 mg/kg dose reversed a PCP-induced LFO decrease in mPFC but not in CM/MD. BREX reduced LFO in both areas, yet with a different dose-response, and moderately excited mPFC neurons. The latter effect was reversed by the 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635. Thus, BREX partly antagonizes PCP-induced thalamocortical hyperactivity, differentially in mPFC versus CM/MD. This regional selectivity may be related to the differential expression of α1B-, α2C-adrenergic and 5-HT2A receptors in both regions and/or different neuronal types. Furthermore, the pro-cognitive properties of BREX may be related to the 5-HT1A receptor-mediated increase in mPFC pyramidal neuron activity. Overall, the present data provide new insight on the brain elements involved in BREX's therapeutic actions.


Antipsychotic drugs, NMDA receptor antagonists, Oscillations, Phencyclidine, Prefrontal cortex, Thalamocortical circuit

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Etiquetas: Antipsicóticos, antagonistas del receptor NMDA, oscilaciones, fenciclidina, corteza prefrontal, circuito talamocortical


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