Un estudio dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, encuentra evidencia de que el proceso de poda sináptica, una parte normal del desarrollo cerebral durante la adolescencia, es excesivo en individuos con esquizofrenia. Aunque estudios anteriores han encontrado anomalías estructurales en los cerebros de personas con esquizofrenia que sugirieron un papel para la poda sináptica anormal, este estudio, publicado en 'Nature Neuroscience', es el primero en observar directamente la poda sináptica excesiva con células de pacientes con esquizofrenia.
"Este enfoque nos permite modelar al menos una de las anomalías de la esquizofrenia 'en un plato'", explica el autor principal del informe, Roy Perlis, del Departamento de Psiquiatría de MGH y el Centro de Medicina Genómica. "Es una de las primeras indicaciones en las células de los pacientes de lo que está contribuyendo a las anomalías en la poda que se han sospechado. Y esperamos utilizar estas células para detectar nuevos tratamientos que en última instancia puedan abordar esa anomalía".
Los estudios en los últimos años han revelado que la microglía, que es una célula inmune innata activa dentro del sistema nervioso central, desempeña un papel importante en el desarrollo del cerebro al eliminar las sinapsis innecesarias (puntos de comunicación entre las células del cerebro) y otras estructuras neuronales. Este proceso es particularmente activo durante la adolescencia y la edad adulta temprana, el momento de la vida cuando aparecen por primera vez los síntomas de la esquizofrenia y otras patologías mentales.
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Un nuevo sistema desarrollado por el equipo de Perlis ha hecho posible, por primera vez, estudiar la poda sináptica en células humanas derivadas de pacientes. En un estudio anterior, los investigadores describieron la creación de células tipo microglía inducidas (iMG) a partir de monocitos derivados de muestras de sangre cultivadas en condiciones especiales.
Después, desarrollaron una forma de medir la poda sináptica observando que esas células devoran estructuras sinápticas llamadas sinaptosomas aislados de neuronas cultivadas. En el estudio actual, utilizaron células iMG y sinaptosomas obtenidos de hombres con esquizofrenia y de participantes sanos de control para determinar las diferencias entre pacientes y controles en el modelo de poda sináptica. Además, validaron sus hallazgos mediante el crecimiento de microglía junto con las neuronas, midiendo directamente la captación por parte de la microglía de marcadores sinápticos de las neuronas.
Sus experimentos demostraron que la absorción y eliminación de las sinapsis por parte de las células iMG fue más rápida y extensa cuando tanto la microglía como las sinapsis se derivaron de hombres con esquizofrenia. La microglía de los pacientes con esquizofrenia eliminó las sinapsis de los pacientes o los controles, mientras que las células microgliales de control ingirieron la menor cantidad de sinapsis. Los resultados sugieren que los factores tanto de la microglía como de las neuronas contribuyen al aumento de la poda sináptica en las personas con esquizofrenia.
EL PAPEL DE UNA VARIANTE GENÉTICA
Varias variantes genéticas se han vinculado con mayor riesgo de esquizofrenia, y una de las más fuertemente asociadas se relaciona con el sistema del complemento, que contribuye a la capacidad de las células inmunitarias para eliminar microbios y células moribundas. Los científicos encontraron que el aumento de la expresión en las neuronas de una variante de proteína del complemento específica se asoció con un incremento de la captación sináptica por parte de las células iMG, aunque esa variante no es el único factor que contribuye al aumento de la captación microglial.
Dado que la investigación preclínica ha sugerido que el antibiótico minociclina podría tener beneficios contra las enfermedades neurodegenerativas, aunque el mecanismo no se conoce, los científicos trataron previamente los cultivos de células microgliales con un rango de dosis de minociclina antes de aplicar las células a las neuronas derivadas de pacientes con esquizofrenia y de controles. Las dosis más altas de minociclina eliminaron casi totalmente el engrosamiento sináptico.
Para investigar si la minociclina, que a menudo se prescribe para tratar el acné, también podría disminuir el riesgo de esquizofrenia en los seres humanos al reducir la poda sináptica durante la adolescencia, los investigadores analizaron datos de hasta 10 años de registros electrónicos de salud de dos centros médicos académicos.
De los más de 22.000 individuos que prescribieron al menos uno de los cinco antibióticos comunes entre las edades de 10 y 18 años, 203 fueron diagnosticados posteriormente con un trastorno psicótico. Las más de 3.800 personas que fueron tratadas con minociclina o con el antibiótico relacionado doxiciclina durante al menos 90 días tuvieron un riesgo significativamente menor de diagnóstico de trastorno psicótico posterior que las que recibieron otros antibióticos.
"A pesar de lo alentados que estamos por estos resultados iniciales, representan un primer paso", dice Perlis, profesor de Psiquiatría de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos. "Aunque estudiamos células de más pacientes que cualquier otro estudio previo, necesitamos números aún mayores para comprender mejor qué es diferente en células de individuos con esquizofrenia. Hay razones para tener la esperanza de que estamos empezando a entender qué causa este desorden devastador como un primer paso hacia el desarrollo de estrategias para prevenirlo, no solo tratarlo. Pero también hay mucho más trabajo por hacer", agrega.
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