MADRID (EUROPA PRESS) -
En un estudio de secuenciación de ADN del síndrome de Tourette (TD, por sus siglas en inglés), investigadores de la Universidad de California San Francisco (UCSF) y sus colaboradores han desenterrado nuevos datos que sugieren un papel potencial de las interrupciones en la polaridad celular en el desarrollo de este trastorno.
Los científicos se centraron en las mutaciones "de novo", o mutaciones raras que surgen de nuevo en la concepción, en lugar de ser heredadas de los padres. Observaron que estas mutaciones tienden a afectar a genes con un papel en la "polaridad" celular, que es el proceso por el cual las células diferencian "arriba" y "abajo". Esto es particularmente importante en el cerebro, donde las neuronas se deben formar con la recopilación de información especializada y la transmisión de los lados para funcionar correctamente.
"Se puede esperar que las mutaciones en estos genes de polaridad celular afecten a cosas como que las neuronas lleguen al lugar correcto en el cerebro, o que formen las conexiones correctas, con la direccionalidad apropiada", afirma el autor principal del artículo, Jeremy Willsey, experto en Genética Psiquiátrica en el 'Weill Institute for Neurosciences' de la UCSF. "Nuestro grupo ya ha iniciado experimentos que modelan el efecto de las mutaciones en estos genes de polaridad celular durante el desarrollo cerebral temprano", añade. Estas interrupciones en el cableado neuronal pueden eventualmente explicar los tics vocales y motores crónicos incontrolables que marcan el TD.
En relación al número relativamente pequeño de estudios sobre genética del TD, Matthew State, profesor y presidente del Departamento de Psiquiatría de UCSF, señala: "El trastorno de Tourette ha tendido a ser marginado en la investigación psiquiátrica, pero con la promesa del hallazgo de estos genes y una importante inversión reciente realizada por el Instituto Nacional de Salud Mental, podemos profundizar en nuestra comprensión de TD y potencialmente utilizar los nuevos conocimientos para desarrollar tratamientos mejorados".
State y Jay Tischfield, de la Universidad de Rutgers, en Nueva Jersey, Estados Unidos, fundaron el consorcio 'Tourette International Collaborative Genetics' (TIC Genetics) en 2009 para recopilar, estudiar y compartir datos genéticos de pacientes con TD y sus familias en varios sitios de Estados Unidos e internacionales. Willsey ahora presenta junto a ellos, y varios otros autores del nuevo documento, en la junta ejecutiva.
La colaboración también fue el centro del nuevo estudio, con TIC Genetics uniendo fuerzas con el Consorcio Internacional de Genética de la Asociación de Estados de Tourette (TAAICG, por sus siglas en inglés) y la Iniciativa de Europa Meridional y Oriental de Genética del Síndrome de Tourette (TSGENESEE, por sus siglas en inglés). Los investigadores también recibieron muestras de la cohorte de Uppsala Tourette, con sede en Suecia.
HALLAN MUTACIONES DE NOVO
Esta combinación de recursos permitió a los científicos acumular datos genéticos de muestras mucho mayores de pacientes con TD y sus padres no afectados de lo que de otro modo sería posible. Con estos datos en mano, los investigadores realizaron un enfoque poderoso, conocido en genética como análisis de tríos, para identificar mutaciones de novo, al determinar qué mutaciones estaban presentes en los pacientes, pero no en sus padres. Estos son eventos muy raros, que ocurren una o dos veces por cada 100 millones de pares de bases de ADN secuenciados.
Las mutaciones de novo surgen espontáneamente en un espermatozoide o una célula de óvulo, o en un cigoto poco después de la fecundación. A diferencia de las mutaciones heredadas, estos eventos de novo están sujetos a selección natural durante un periodo muy corto de tiempo, y las mutaciones que tienen grandes efectos están así sobrerrepresentadas o "enriquecidas" entre las mutaciones de novo. Las mutaciones de novo ya se han relacionado fuertemente con el autismo, la epilepsia y la discapacidad intelectual.
El año pasado, el grupo de TIC Genetics encontró que ocurría lo mismo para TD, basándose en el análisis de 511 tríos (1.533 muestras totales). El nuevo estudio, publicado en la edición digital de este martes de la revista 'Cell Reports', amplía el estudio de 2017 con 291 tríos más (873 muestras nuevas), para un total de 802 tríos (2.406 muestras).
El primer autor, Sheng Wang, un estudiante graduado en los laboratorios de State y Willsey, y sus colegas se pusieron a secuenciar el exoma, las partes del genoma que codifican proteínas, en muestras de ADN de cada persona con TD, más cada uno de sus padres. Al centrarse en las partes codificantes de los genomas, los investigadores pueden identificar fácilmente las mutaciones que interrumpen las proteínas correspondientes codificadas por estas secuencias.
Luego, los investigadores compararon las secuencias del exoma entre los padres y su hijo afectado. Este proceso identificó 309 nuevas mutaciones de secuencia de novo, o "errores tipográficos" genéticos accidentales que alteran unas pocas "letras" del código de ADN.
En primer lugar, la nueva muestra independiente de 291 tríos permitió a los autores confirmar de forma independiente los resultados de 2017. Es decir, que las mutaciones de novo consideradas dañinas para la función de la proteína se presentaron con mayor frecuencia en individuos con TD que en muestras de control no afectadas, un enriquecimiento sospechoso que sugiere que estas variantes contribuyen directamente al trastorno.
"No se puede exagerar que en genética psiquiátrica es fundamental que suceda la replicación. No se debe dar por sentado", dice Willsey, reconociendo que algunos resultados que no se han replicado han obstaculizado el campo durante años. Pero, además de replicar sus hallazgos anteriores, los investigadores llegaron a varias ideas clave nuevas.
En primer lugar, las variantes de novo tienden a enriquecerse en familias sin antecedentes de TD, lo que sugiere, como se esperaba, que los estudios futuros deberían coincidir con los tipos de análisis genéticos realizados con el tipo de familias reclutadas. También observaron algunas pruebas de un enriquecimiento de las variantes de novo en las mujeres afectadas con TD, en comparación con los hombres afectados con TD.
Esto indica que las mujeres pueden ser más resistentes al desarrollo de TD, algo que, además, se han observado hallazgos similares en el autismo. Comprender la base de esta diferencia biológica en la susceptibilidad es prometedor para desarrollar nuevos tratamientos.
Finalmente, identificaron un nuevo gen de riesgo de alta confianza, CELSR3, que se suma al primer gen de alta confianza que identificaron en 2017, WWC1. Ambas proteínas codifican genes que tienen roles conocidos en la polaridad celular, lo cual inspiró al equipo a observar el resto de los genes con mutaciones de novo en pacientes con TD.
Consultando una base de datos de la función genética, los autores notaron que otros 15 genes de polaridad celular tenían mutaciones dañinas de novo, casi tres veces más de lo esperado, lo que sugiere que la disrupción de la polaridad celular durante el desarrollo cerebral puede ser un mecanismo biológico central en el desarrollo de TD.
Cuando observaron todos los genes afectados por variantes dañinas de novo en TD, los investigadores también encontraron una superposición con los genes implicados en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), lo que sugiere que la biología de estas afecciones está entrelazada. Las personas con TD a menudo también tienen TOC, sin embargo, cuando los autores excluyeron estos casos de sus muestras, la superposición genética permaneció.
