Autor/autores:
Tiziano Balzano, Yaiza M. Arenas, Sherry Dadsetan...(et.al)
Los pacientes con cirrosis hepática pueden desarrollar encefalopatía hepática. Las ratas con hiperamonemia crónica exhiben alteraciones neurológicas mediadas por inflamación periférica y neuroinflamación. La falta de coordinación motora se debe al aumento de los niveles de TNF-a y la activación de su receptor TNFR1 en el cerebel...
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Los pacientes con cirrosis hepática pueden desarrollar encefalopatía hepática. Las ratas con hiperamonemia crónica exhiben alteraciones neurológicas mediadas por inflamación periférica y neuroinflamación. La falta de coordinación motora se debe al aumento de los niveles de TNF-a y la activación de su receptor TNFR1 en el cerebelo.
Los objetivos fueron evaluar (a) si la inflamación periférica es responsable de la inducción de TNF-a en ratas hiperamonémicas, (b) el tipo o tipos de células en las que aumenta TNF-a, (c) si este aumento está asociado con un aumento nuclear Activación de NF-κB y TNFR1, (d) el curso temporal de la inducción de TNF-a, y (e) si se induce TNF-a en las neuronas de Purkinje de pacientes que mueren con cirrosis hepática.
Analizamos el nivel de TNF-a mRNA y NF-κB en microglia, astrocitos y neuronas de Purkinje en el cerebelo después de 1, 2 y 4 semanas de hiperamonemia. Evaluamos si la prevención de la inflamación periférica mediante la administración de un anticuerpo anti-TNF-a previene la inducción de TNF-a. Probamos si la inducción de TNF-a es revertida por R7050, que inhibe la vía TNFR1-NF-κB, en cortes cerebelosos ex vivo.
La hiperamonemia indujo la activación microglial y de astrocitos a la 1 semana. Esto fue seguido por la inducción de TNF-a en ambos tipos de células gliales a las 2 semanas y en las neuronas de Purkinje a las 4 semanas. El nivel de ARNm de TNF-a aumentó en paralelo con el nivel de proteína de TNF-a, lo que indica que TNF-a se sintetizó en las células de Purkinje. Este aumento se asoció con una mayor translocación nuclear de NF-κB. La translocación nuclear de NF-κB y el aumento de TNF-a fueron revertidos por R7050, lo que indica que estaban mediados por la activación de TNFR1. La prevención de la inflamación periférica con un anticuerpo anti-TNF-a previene la inducción de TNF-a.
La hiperamonemia sostenida (4 semanas) pero no a corto plazo induce TNF-a en las neuronas de Purkinje en ratas. Esto está mediado por la inflamación periférica. El TNF-a también aumenta en las neuronas de Purkinje de pacientes que mueren con cirrosis hepática. Los resultados sugieren que la hiperamonemia induce TNF-a en las células gliales y que el TNF-a liberado por las células gliales activa TNFR1 en las neuronas de Purkinje, lo que conduce a la translocación nuclear de NF-κB y la inducción de la expresión de TNF-a, que puede contribuir a las alteraciones neurológicas observadas en hiperamonemia y encefalopatía hepática.
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