La pérdida de la huntingtina altera de manera diferencial los subtipos de neuronas de proyección y de neuronas regionales y promueve los signos conductuales, celulares y patológicos asociados a la enfermedad de Huntington

Los estudios emergentes proporcionan evidencia convincente de que la patogenia de la enfermedad de Huntington (EH), un trastorno neurodegenerativo con inicio frecuente en la mediana edad, abarca componentes del desarrollo. Además, nuestros estudios anteriores que utilizaron un modelo hipomórfico dirigido a la huntingtina durante el período de desarrollo neurológico indicaron que los mecanismos de pérdida de función explican este componente de desarrollo patógeno (Arteaga-Bracho et al., 2016). En el presente estudio, determinamos específicamente el papel de las especies de linajes subpalliales en la obtención de los fenotipos similares a HD observados anteriormente. En consecuencia, utilizamos el sistema Cre-loxP para ablacionar condicionalmente el gen de huntingtina murino (Httflx) en células que expresan los marcadores de patrones subpalliales, Gsx2 (Gsx2-Cre) o Nkx2.1 (Nkx2.1-Cre) en ratones Httflx de ambos géneros . Estas manipulaciones genéticas provocaron conductas similares a la ansiedad, locomoción hipercinética, déficits motores dependientes de la edad y pérdida de peso en ratones Httflx; Gsx2-Cre y Httflx; Nkx2.1-Cre. Además, estas cepas mostraron patrones espaciales únicos pero complementarios de la degeneración de los ganglios basales que recuerdan sorprendentemente a los observados en casos humanos de HD. Además, observamos déficits tempranos de interneuronas de somatostatina + y Reelina + en ambas cepas nulas subpalliales Htt, así como aumentos tempranos de interneuronas colinérgicas, neuronas arpipalidales Foxp2 + y déficits incipientes con pérdida dependiente de la edad de parvalbúmina + neuronas en Httflx; Nkx2.1- Ratones cre. En general, nuestros hallazgos indican que la pérdida selectiva de la función de la huntingtina en linajes subpalliales altera de manera diferencial el número, el complemento y la supervivencia de las neuronas del globo pálido y del neurocuerpo del pálido del cerebro anterior, lo que lleva al desarrollo de características neurológicas clave de la EH durante la vida adulta. Nuestros hallazgos tienen implicaciones importantes para el establecimiento y despliegue de circuitos neuronales y la integridad de la reserva de la red en la salud y la enfermedad.
  
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