Papel crítico del astrocito NAD + glicohidrolasa en la lesión y la regeneración de la mielina

Las dietas de estilo occidental provocan alteraciones en las células mielinizantes y los astrocitos dentro del sistema nervioso central (SNC) del ratón. CD38 muestra una expresión aumentada en los modelos de desmielinización de cuprizona y encefalomielitis autoinmune experimental; Además, CD38 es la principal enzima que agota el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ) en el SNC. El metabolismo alterado de NAD + está relacionado tanto con un alto consumo de grasas como con la esclerosis múltiple (EM).

Aquí, identificamos un aumento de la expresión de CD38 en la médula espinal de ratón macho después de un consumo elevado crónico de grasas, después de una lesión desmielinizante mediada por toxina focal (lisolecitina [LL]) y en astrocitos reactivos dentro de lesiones activas de EM.

Demostramos que los ratones CD38-catalíticamente inactivos están sustancialmente protegidos de NAD + inducido por alto contenido de grasasagotamiento, pérdida de oligodendrocitos, daño oxidativo y astrogliosis. Un inhibidor de CD38, 78c, aumentó NAD + y atenuó los cambios neuroinflamatorios inducidos por grasa saturada aplicada a cultivos de astrocitos. Los medios acondicionados de astrocitos expuestos a grasas saturadas aplicados a cultivos de oligodendrocitos deterioraron la producción de proteína de mielina, lo que sugiere mecanismos indirectos de oligodendrogliopatía impulsados ​​por astrocitos.

En cultivos de cortes organotípicos cerebelosos sujetos a desmielinización LL, las grasas saturadas alteraron los signos de efectos de remielinización que fueron mitigados por el tratamiento concomitante con 78c. Significativamente, el 78c oral aumentó los recuentos de oligodendrocitos y axones remielinizados después de la desmielinización de la médula espinal inducida por LL focal. Utilizando un enfoque Ribotag, identificamos un in vivo únicoPerfil de translatome de astrocitos cerebrales inducido por la inhibición de CD38 mediada por 78c en ratones, incluida la expresión disminuida de marcadores de astrocitos proinflamatorios y factores de crecimiento aumentados.

Nuestros hallazgos sugieren que una dieta alta en grasas deteriora la supervivencia y diferenciación de los oligodendrocitos a través de mecanismos ligados a los astrocitos mediados por NAD + ase CD38 y destacan a los inhibidores de CD38 como posibles candidatos terapéuticos para mejorar la regeneración de la mielina.

Para acceder al texto completo consulte las características de suscripción de la fuente original:https://www.jneurosci.org/