(-) - Phenserine y la inhibición de la muerte celular preprogramada: en busca de una nueva intervención para la enfermedad de Alzheimer

La conmoción cerebral (leve) y otras lesiones cerebrales traumáticas moderadas (TBI) y la enfermedad de Alzheimer (AD) comparten neuropatologías superpuestas, incluida la muerte celular preprogramada neuronal (PPCD), y deficiencias y discapacidades clínicas. Múltiples ensayos clínicos que apuntan a mecanismos basados ​​en la Hipótesis Amiloide de la EA han fallado hasta ahora, lo que indica que es prudente que los nuevos desarrollos farmacológicos también busquen mecanismos independientes de la Hipótesis del Amiloide. Para abordar este problema, hemos propuesto el uso de un modelo animal de conmoción cerebral / TBI como complemento de ratones transgénicos AD para proporcionar una indicación del potencial de un candidato a fármaco AD para prevenir PPCD y la progresión resultante hacia la demencia en AD.

Se realizaron búsquedas en PubMed / Medline y las referencias de artículos identificados sobre la progresión neuropatológica de la EA y sus implicaciones para la identificación de objetivos farmacológicos, para los criterios de ensayos clínicos de AD utilizados para evaluar los resultados de la modificación de la enfermedad, para biomarcadores plasmáticos asociados con EA y concusión / TBI. neuropatologías y especialmente PPCD, y para las críticas metodológicas de AD y otros métodos de ensayos clínicos neuropsiquiátricos.

Identificamos y abordamos siete problemas y resaltamos el diseño de Thal-Sano AD 'Tiempo para el inicio del deterioro' para posibles aplicaciones en nuestros ensayos clínicos. Se encontraron cascadas patológicas diversas y significativas e indicaciones de PPCD neuronal autoinducido en modelos de concusión / TBI, anoxia y animal AD. Para abordar la escasez de marcadores periféricos de AD y la conmoción cerebral / TBI y patologías cerebrales PPCD evaluamos vesículas extracelulares (EV) enriquecidas por origen neuronal, incluidos los exosomas. En nuestra concusión / TBI, anoxia y modelos animales AD encontramos evidencia consistente con la presencia de PPCD dependiente del tiempo y supresión (-) - phenserina del PPCD autoinducido neuronal. Por lo tanto, desarrollamos una formulación de liberación prolongada de (-) - fenserina para proporcionar dosificación individualizada y concentraciones cerebrales terapéuticas estables, para interrogar farmacológicamente PPCD como un objetivo de desarrollo de fármacos. Para abordar los problemas identificados que potencialmente ponen a cualquier ensayo clínico en riesgo de falla, desarrollamos diseños exploratorios de ensayos clínicos de EA y concusión / LCT.

Nuestros hallazgos informan la indicación de biomarcadores de la progresión de los objetivos patológicos en las neurodegeneraciones y proponen un enfoque novedoso de estas condiciones a través de la protección neuronal contra el PPCD autoinducido.

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