Investigadores del programa de investigación en inmunología del Instituto Babraham, en Reino Unido, han desarrollado un método terapéutico para aprovechar el sistema inmunitario del cuerpo y protegerlo contra el daño cerebral. Su sistema de administración específico para el cerebro protegió contra la muerte de células cerebrales tras una lesión cerebral, un accidente cerebrovascular y en un modelo de ratón de esclerosis múltiple, según publican en la revista 'Nature Immunology'.
La colaboración entre el profesor Adrian Liston, del Instituto Babraham, y el profesor Matthew Holt, de la VIB y KU Leuven, en Bélgica, y la i3S-Universidad de Oporto (Portugal), ha dado lugar a un sistema de administración dirigido a aumentar el número de células inmunitarias antiinflamatorias especializadas específicamente en el cerebro para restringir la inflamación y el daño cerebral.
Las lesiones cerebrales traumáticas, como las causadas durante un accidente de tráfico o una caída, son una causa importante de muerte en todo el mundo y pueden provocar un deterioro cognitivo duradero y demencia en las personas que sobreviven. Una de las principales causas de este deterioro cognitivo es la respuesta inflamatoria a la lesión, con una hinchazón del cerebro que provoca daños permanentes. Aunque la inflamación en otras partes del cuerpo puede tratarse terapéuticamente, en el cerebro resulta problemática debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, que impide que las moléculas antiinflamatorias habituales lleguen al lugar del traumatismo.
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El profesor Liston, jefe de grupo del programa de inmunología del Instituto Babraham, explica que el cuerpo tiene su propia respuesta antiinflamatoria, las células T reguladoras, que tienen la capacidad de detectar la inflamación y producir un cóctel de antiinflamatorios naturales. "Por desgracia, hay muy pocas de estas células T reguladoras en el cerebro, por lo que se ven desbordadas por la inflamación tras una lesión --señala--. Intentamos diseñar una nueva terapia para aumentar la población de células T reguladoras en el cerebro, de modo que pudieran controlar la inflamación y reducir el daño causado por una lesión traumática".
El equipo de investigación descubrió que el número de células T reguladoras era bajo en el cerebro debido a un suministro limitado de la crucial molécula de supervivencia interleucina 2, también conocida como IL2. Los niveles de IL2 son bajos en el cerebro en comparación con el resto del cuerpo, ya que no puede pasar la barrera hematoencefálica.
El equipo ideó un nuevo enfoque terapéutico que permite que las células cerebrales produzcan más IL2, creando así las condiciones que necesitan las células T reguladoras para sobrevivir. Se utilizó un sistema de "entrega de genes" basado en un vector viral adeno-asociado (AAV) modificado: este sistema puede atravesar realmente una barrera hematoencefálica intacta y entregar el ADN necesario para que el cerebro produzca más IL2.
El profesor Holt, de la VIB y la KU Leuven, señala que "durante años la barrera hematoencefálica ha parecido un obstáculo insuperable para la administración eficaz de productos biológicos al cerebro. Nuestro trabajo, que utiliza lo último en tecnología de vectores virales, demuestra que esto ya no es así --asegura--; de hecho, es posible que, en determinadas circunstancias, la barrera hematoencefálica resulte realmente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico, ya que sirve para evitar la "fuga" de productos terapéuticos al resto del organismo".
La nueva terapia diseñada por los equipos de investigación fue capaz de aumentar los niveles de la molécula de supervivencia IL2 en el cerebro, hasta los mismos niveles encontrados en la sangre. Esto permitió que el número de células T reguladoras se acumulara en el cerebro, hasta 10 veces más de lo normal. Para comprobar la eficacia del tratamiento en un modelo de ratón que se asemeja mucho a los accidentes con lesiones cerebrales traumáticas, se sometió a los ratones a impactos cerebrales cuidadosamente controlados y luego se les trató con el sistema de administración de genes de IL-2. Los científicos descubrieron que el tratamiento era eficaz para reducir el daño cerebral tras la lesión, evaluado mediante la comparación de la pérdida de tejido cerebral y la capacidad de los ratones para realizar pruebas cognitivas.
La autora principal, la doctora Lidia Yshii, profesora asociada de la KU Leuven, explica que "ver los cerebros de los ratones tras el primer experimento fue un 'momento eureka': pudimos ver inmediatamente que el tratamiento reducía el tamaño de la lesión".
Reconociendo el amplio potencial de un fármaco capaz de controlar la inflamación cerebral, los investigadores también probaron la eficacia del enfoque en modelos experimentales de ratón de esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular. En el modelo de esclerosis múltiple, el tratamiento de los ratones durante los primeros síntomas evitó la parálisis severa y permitió que los ratones se recuperaran más rápidamente.
En un modelo de ictus, los ratones tratados con el sistema de administración de genes IL2 tras un ictus primario quedaron parcialmente protegidos de los ictus secundarios que se produjeron dos semanas después. En un estudio de seguimiento, aún en fase de revisión por pares, el equipo de investigación también demostró que el tratamiento era eficaz para prevenir el deterioro cognitivo en ratones envejecidos.
"Al comprender y manipular la respuesta inmunitaria en el cerebro, pudimos desarrollar un sistema de administración de genes para la IL2 como posible tratamiento de la neuroinflamación. Con decenas de millones de personas afectadas cada año, y pocas opciones de tratamiento, esto tiene un potencial real para ayudar a las personas que lo necesitan --añade Liston--. Esperamos que este sistema entre pronto en los ensayos clínicos, imprescindibles para comprobar si el tratamiento también funciona en los pacientes".
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