Mediante el análisis del circuito celular que subyace en la asociación genética más fuerte con la obesidad, un nuevo estudio dirigido por investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) y la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, y publicado este miércoles en 'New England Journal of Medicine', revela una nueva vía que controla el metabolismo humano que lleva a los adipocitos o células grasas a almacenar grasa o quemarla.
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La obesidad es uno de los mayores retos de la salud pública del siglo XXI, ya que afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo y cuesta cada año por lo menos 200.000 millones de dólares sólo en Estados Unidos y contribuye a trastornos potencialmente mortales, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y el cáncer.
"La obesidad se ha considerado tradicionalmente como el resultado de un desequilibrio entre la cantidad de alimentos que comemos y cuánto ejercicio hacemos, pero este punto de vista ignora la contribución de la genética en el metabolismo de cada individuo", señala el autor principal de este trabajo, Manolis Kellis, profesor de Ciencias Informáticas y miembro el Laboratorio de Ciencias Informáticas e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y del Instituto Broad.
La asociación más fuerte con la obesidad reside en una región del gen conocido como "FTO", que ha sido el centro de un intenso escrutinio desde su descubrimiento en 2007. Sin embargo, los estudios anteriores no han logrado hallar un mecanismo para explicar cómo diferencias genéticas en esa región llevan a la obesidad.
"Muchos estudios trataron de vincular la región FTO con los circuitos cerebrales que controlan el apetito o la propensión al ejercicio", dice la primera autora Melina Claussnitzer, profesora visitante en CSAIL y profesora de Medicina en 'Beth Israel Deaconess Medical Center' y la Escuela de Medicina de Harvard. "Nuestros resultados indican que la región asociada a la obesidad actúa principalmente en las células progenitoras de adipocitos de una manera independiente del cerebro", explica.
Para reconocer los tipos de células donde puede actuar la región asociada a la obesidad, los investigadores utilizaron anotaciones de los interruptores de control genómico a través de más de cien tejidos y tipos celulares. De esta forma, encontraron evidencia de un importante mando de control en las células progenitoras de los adipocitos humanos, lo que sugiere que las diferencias genéticas pueden afectar al funcionamiento de las reservas de grasa humana.
Para estudiar los efectos de las diferencias genéticas en los adipocitos, los científicos recogieron muestras de tejido adiposo de europeos sanos que llevan la versión de la región asociada al riesgo o la no vinculada con riesgo de obesidad. Así, vieron que la versión de riesgo activa una región de control importante en las células progenitoras de los adipocitos, que resultaron en dos genes distantes, Irx3 y Irx5.
Mediante experimentos mostraron que Irx3 y Irx5 actúan como maestros controladores de un proceso conocido como termogénesis, con el que los adipocitos disipan la energía en forma de calor, en lugar de almacenarla como grasa. La termogénesis puede ser desencadenada por el ejercicio, la dieta o la exposición al frío, y ocurre tanto en adipocitos marrones ricos en mitocondrias que están relacionados con el desarrollo muscular como en adipocitos de color beige que están vinculados con los adipocitos blancos de almacenamiento de energía.
"Los primeros estudios de la termogénesis se centraron principalmente en la grasa marrón, que desempeña un papel importante en los ratones, pero es prácticamente inexistente en los adultos humanos", señala Claussnitzer. "En su lugar, esta nueva ruta controla la termogénesis en las más abundantes reservas de grasa blanca y su asociación genética con la obesidad indica que afecta al balance mundial de energía en los seres humanos", añade.
Los investigadores predijeron que una diferencia genética de un solo nucleótido es responsable de la asociación a la obesidad. En los individuos de riesgo, una timina (T) se sustituye por una citosina (C) nucleobase, que interrumpe la represión de la región de control y enciende Irx3 y Irx5. Esto luego apaga la termogénesis, lo que conduce a la acumulación de lípidos y, en última instancia, a la obesidad.
Al editar una sola posición de nucleótidos utilizando el sistema CRISPR/ Cas9, una tecnología que permite a los investigadores realizar cambios precisos en una secuencia de ADN, los científicos podían cambiar entre marcas delgadas y obesas en preadipocitos humanos. El cambio de la C por una T en individuos de riesgo desactivó Irx3 y Irx5, restaurado la termogénesis a niveles de no riesgo y apagando genes de almacenamiento de lípidos.
"Conocer la variante causal subyacente a la asociación de la obesidad puede permitir la edición somática del genoma como una vía terapéutica para los individuos portadores del alelo de riesgo", augura Kellis. "Pero lo más importante es que los circuitos celulares descubiertos pueden permitir señalar un interruptor maestro metabólico para las personas tanto en riesgo como sin riesgo, como un medio para contrarrestar el medio ambiente, el estilo de vida o la genética que contribuyen a la obesidad", añade.
MANIPULAR LA VÍA PARA REDUCIR PESO
Los investigadores demostraron que se podía manipular esta nueva vía para revertir las firmas de la obesidad tanto en las células humanas como en ratones. En las células adiposas primarias de individuos con riesgo o sin él, alterar la expresión de Irx3 o Irx5 intercambió las funciones de los adipocitos blancos de almacenamiento de energía y las funciones de los adipocitos de color beige para quemar energía.
Del mismo modo, la represión de Irx3 en los adipocitos de ratones dio lugar a cambios dramáticos en el balance de energía en todo el cuerpo, provocando una reducción del peso corporal y de las principales reservas de grasa, y la resistencia completa a una dieta alta en grasas.
"Mediante la manipulación de esta nueva vía, podríamos cambiar entre los programas de almacenamiento y disipación de energía a niveles celular y del organismo, proporcionando una nueva esperanza para una cura contra la obesidad", afirma Kellis.
Los investigadores están estableciendo colaboraciones en el mundo académico y la industria para traducir sus hallazgos a la terapéutica de la obesidad. También están utilizando su enfoque como modelo para entender los circuitos de otras regiones asociadas a la enfermedad en el genoma humano.
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