Ensayo aleatorizado de fase 2 de NBI-1065846 (TAK-041) en pacientes con anhedonia asociada a trastorno depresivo mayor

Antecedentes

La anhedonia, entendida como la incapacidad para experimentar placer, constituye un síntoma nuclear del trastorno depresivo mayor (TDM) y se asocia con mayor cronicidad, resistencia al tratamiento y discapacidad funcional. Evidencias neurobiológicas sugieren que podría derivarse de una hiperactividad aberrante de la habénula lateral, región clave en la modulación de circuitos de recompensa y aversión.

En este contexto, el receptor acoplado a proteína G 139 (GPR139) ha emergido como una diana prometedora, dado que su activación podría regular la actividad de la habénula lateral y mejorar la anhedonia. El compuesto NBI-1065846, un agonista experimental de GPR139, mostró beneficios preclínicos al reducir síntomas de anhedonia, ansiedad y depresión en modelos animales.

Métodos

El ensayo TERPSIS, fase 2 y con diseño de prueba de concepto, evaluó la eficacia y seguridad de NBI-1065846 en adultos con TDM en episodio depresivo mayor con anhedonia significativa. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir NBI-1065846 o placebo durante 8 semanas. Variable primaria: cambio en la puntuación de la Dimensional Anhedonia Rating Scale (DARS). Variables secundarias: cambio en la puntuación total de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) en pacientes con HAM-D17 ≥19 (moderado a grave) y cambio en la escala Clinical Global Impression of Severity (CGI-S).

Resultados

Un total de 93 participantes recibieron tratamiento (NBI-1065846, n = 46; placebo, n = 47). Ambos grupos mostraron mejorías clínicas relevantes en anhedonia (cambio medio en DARS: NBI-1065846, 13. 5; placebo, 17. 4), sin diferencias estadísticamente significativas (p = 0. 8663). De forma similar, las escalas MADRS (p = 0. 7008) y CGI-S (p = 0. 9051) tampoco mostraron diferencias entre grupos. En cuanto a seguridad, los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron leves o moderados en el grupo con NBI-1065846, sin reportes de efectos graves.

Conclusiones

Aunque el estudio TERPSIS no alcanzó sus objetivos primarios ni secundarios, los resultados aportan información valiosa: NBI-1065846 fue bien tolerado, con un perfil de seguridad favorable. La ausencia de eficacia significativa frente a placebo subraya las dificultades en el desarrollo de tratamientos dirigidos específicamente a la anhedonia.

Se mantiene un importante vacío terapéutico en esta dimensión clínica, la cual impacta de manera decisiva en la recuperación funcional de los pacientes con TDM. En suma, aunque los hallazgos no respaldan la eficacia de NBI-1065846, sí reafirman la necesidad de continuar explorando dianas novedosas, como GPR139 y otros mecanismos neurobiológicos, para abordar de manera específica la anhedonia, un síntoma aún huérfano de opciones farmacológicas eficaces.

Resumen modificado por Cibermedicina

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