La inactivación de la proteína G como mecanismo para el tratamiento de las adicciones

Introducción

El sistema endógeno dinorfina/receptor opioide kappa (KOR) desempeña un papel fundamental en la mediación de los efectos disfóricos del estrés. La activación de este sistema ha sido implicada en trastornos como la adicción a drogas, la depresión y la psicosis. En consecuencia, los antagonistas del receptor KOR han emergido como posibles candidatos terapéuticos para tratar estos trastornos. Una clase de estos antagonistas, los llamados antagonistas tipo norBNI de acción prolongada, ha sido propuesta como capaz de inducir inactivación del KOR mediante una vía mediada por la quinasa c-Jun (JNK), más que por inhibición competitiva tradicional.

Métodos

Este estudio se propuso identificar otros ligandos opioides capaces de inducir inactivación prolongada del KOR similar a norBNI. A través de una estrategia de cribado farmacológico, se evaluaron compuestos clínicamente conocidos, incluyendo nalfurafine, un agonista KOR con sesgo hacia la señalización G-proteica, y nalmefene, un agonista parcial de KOR. Se analizaron los efectos de estas sustancias sobre la inactivación funcional del receptor KOR, la dependencia del sexo, y su relación con la producción de peróxidos y el estado hormonal.

Resultados

Los resultados demostraron que nalfurafine y nalmefene inducen inactivación prolongada del KOR a dosis mucho menores (10 a 100 veces) que las necesarias para activar los receptores opioides mu, indicando una alta sensibilidad del KOR a estos fármacos en contextos específicos.

La inactivación del KOR mostró ser dependiente del sexo, observándose que nalfurafine induce producción de peróxidos sólo durante el estado de estro (bajo estrógeno) o tras tratamiento con progesterona en ratones hembra, lo que sugiere una interacción hormonal crítica.

Dado que la recuperación del KOR inactivado es lenta, el tratamiento diario con dosis submáximas resultó en acumulación de inhibición funcional. Esta estrategia de microdosificación diaria con nalfurafine o nalmefene bloqueó los efectos antinociceptivos y de aversión inducidos por el estrés, así como la disforia durante la abstinencia aguda y prolongada en ratones dependientes de opioides.

También se observó inhibición de la secreción de prolactina mediada por KOR, aunque los efectos diuréticos y anti-pruriginosos no fueron regulados por la vía JNK.

Conclusión

Estos hallazgos sugieren que nalfurafine y nalmefene, con historial de seguridad y uso clínico en humanos, podrían ser reutilizados como tratamientos para trastornos relacionados con el estrés mediado por dinorfina, ofreciendo una nueva vía terapéutica basada en la modulación no competitiva del receptor KOR mediante mecanismos dependientes de JNK.

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