La proteína Trio, clave en autismo y epilepsia, necesita ambos dominios GEF para guiar la migración de interneuronas GABAérgicas

Introducción

Las mutaciones recesivas y de novo en el gen TRIO se han asociado con deficiencia intelectual (ID), trastorno del espectro autista (ASD) y encefalopatías epilépticas del desarrollo (DEE). TRIO codifica una proteína con dos dominios de factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), los cuales regulan la activación de Rho-GTPasas como Rac1, Cdc42 y RhoA, fundamentales para la dinámica del citoesqueleto y la migración neuronal.

Si bien la función de Trio ha sido ampliamente estudiada en neuronas excitatorias, estudios recientes sugieren que también regula el cambio de migración tangencial a radial en interneuronas GABAérgicas (INs), a través de una señalización dependiente de GEFD1-Rac1-SDF1α/CXCR4.

Dado que las alteraciones en INs están implicadas en la fisiopatología de ASD y DEE, este estudio se centró en desentrañar los roles específicos de ambos dominios GEF de Trio en la migración tangencial de INs durante el desarrollo.

Resultados principales

En embriones Trio–/–, se observó una disminución del número de INs en migración tangencial, sin afectar la proliferación de progenitores neuronales. Además, las INs en desarrollo mostraron un aumento en el colapso del cono de crecimiento, lo que indica alteraciones en la dinámica del citoesqueleto. Para superar la mortalidad embrionaria completa de los Trio–/–, se generaron ratones condicionales mutantes (Dlx5/6Cre; Trioc/c, denominados TriocKO). Estos animales presentaron crisis epilépticas espontáneas y alteraciones conductuales similares a las observadas en ASD e ID, acompañadas de disminución de la densidad cortical de INs y de una inhibición cortical reducida. Mecánicamente, esta reducción en las INs corticales se debe a un cambio prematuro hacia la migración radial, con una entrada aberrante temprana en la placa cortical. Se evidenciaron además alteraciones significativas en la dinámica del citoesqueleto, incluyendo mayor ramificación del neurito líder, nucleocinesis más lenta y disminución en la condensación y recambio de filamentos de actina. También se detectó pérdida de la respuesta al efecto motogénico de la señalización inversa EphA4/ephrin A2. Finalmente, se demostró que ambos dominios GEF de Trio (GEFD1 y GEFD2) son esenciales para una migración adecuada de INs, aunque el dominio GEFD2, que activa RhoA, cumple un papel predominante.

Conclusión

Este estudio pone de manifiesto un papel esencial del gen TRIO en la migración y posicionamiento correcto de las INs corticales, fundamentales para el establecimiento de la inhibición cortical funcional. Estos hallazgos proporcionan un vínculo molecular entre mutaciones en TRIO y fenotipos neurológicos severos, como DEE y ASD.

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