Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos) han encontrado la respuesta a por qué algunas personas desarrollan la enfermedad de Alzheimer y otras no, según su nuevo estudio, publicado en la revista 'Nature Medicine', que cambia las reglas del juego en la investigación de la enfermedad.
Según han descubierto, los astrocitos son la clave para favorecer la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Al analizar la sangre de más de 1.000 ancianos sin deterioro cognitivo, con y sin patología amiloide, el equipo de investigación dirigido por Pitt descubrió que sólo los que presentaban una combinación de carga amiloide y marcadores sanguíneos de activación anormal de los astrocitos, o reactividad, evolucionarían en el futuro hacia una enfermedad de Alzheimer sintomática, un descubrimiento fundamental para el desarrollo de fármacos destinados a detener la progresión.
"Nuestro estudio sostiene que el análisis de la presencia de amiloide cerebral junto con biomarcadores sanguíneos de la reactividad de los astrocitos es el método de cribado óptimo para identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresar a la enfermedad de Alzheimer", afirma el doctor Tharick Pascoal, profesor asociado de Psiquiatría y Neurología en Pitt.
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"Esto pone a los astrocitos en el centro como reguladores clave de la progresión de la enfermedad, desafiando la noción de que el amiloide es suficiente para desencadenar la enfermedad de Alzheimer", añade.
El Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que causa pérdida progresiva de memoria y demencia, robando a los pacientes muchos años productivos de vida. A nivel tisular, el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de placas amiloides --agregados proteínicos alojados entre las células nerviosas del cerebro-- y grupos de fibras proteínicas desordenadas, llamados ovillos de tau, que se forman en el interior de las neuronas.
Durante muchas décadas, los neurocientíficos han creído que la acumulación de placas amiloides y ovillos de tau no sólo es un signo de la enfermedad de Alzheimer, sino también su culpable directo. Esta suposición también llevó a los fabricantes de fármacos a invertir fuertemente en moléculas dirigidas al amiloide y la tau, pasando por alto la contribución de otros procesos cerebrales, como el sistema neuroinmune.
Descubrimientos recientes de grupos como el de Pascoal sugieren que la alteración de otros procesos cerebrales, como el aumento de la inflamación cerebral, podría ser tan importante como la propia carga amiloide a la hora de iniciar la cascada patológica de muerte neuronal que causa el rápido deterioro cognitivo.
En su investigación anterior, Pascoal y su grupo descubrieron que la inflamación del tejido cerebral desencadena la propagación de proteínas patológicamente mal plegadas en el cerebro y es una causa directa del deterioro cognitivo final en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Ahora, casi dos años después, los investigadores revelan que el deterioro cognitivo puede predecirse mediante un análisis de sangre.
Los astrocitos son células especializadas que abundan en el tejido cerebral. Al igual que otros miembros de la glía -las células inmunitarias residentes en el cerebro-, los astrocitos apoyan a las células neuronales suministrándoles nutrientes y oxígeno y protegiéndolas de agentes patógenos.
Pero como las células gliales no conducen la electricidad y, al principio, no parecían desempeñar un papel directo en la comunicación entre neuronas, se había pasado por alto su función en la salud y la enfermedad. Las últimas investigaciones de Pitt cambian esta situación.
"Los astrocitos coordinan la relación entre el amiloide cerebral y la proteína tau como un director de orquesta --afirma la autora principal del estudio, la doctora Bruna Bellaver, asociada postdoctoral en Pitt--. Esto puede cambiar las reglas del juego en este campo, ya que los biomarcadores gliales en general no se tienen en cuenta en ningún modelo principal de enfermedad".
Los científicos analizaron muestras de sangre de participantes en tres estudios independientes de ancianos sin deterioro cognitivo en busca de biomarcadores de la reactividad de los astrocitos --proteína ácida fibrilar glial (GFAP)-- junto con la presencia de tau patológica.
El estudio demostró que sólo aquellos que daban positivo tanto en amiloide como en reactividad astrocitaria mostraban indicios de desarrollo progresivo de patología tau, lo que indicaba predisposición a síntomas clínicos de enfermedad de Alzheimer.
Los resultados tienen implicaciones directas para futuros ensayos clínicos de candidatos a fármacos contra el Alzheimer. Con el objetivo de detener antes la progresión de la enfermedad, los ensayos se están desplazando a fases cada vez más tempranas de la enfermedad presintomática, lo que hace que el diagnóstico precoz correcto del riesgo de Alzheimer sea fundamental para el éxito.
Dado que un porcentaje significativo de individuos con amiloide positivo no evolucionarán a formas clínicas de Alzheimer, la positividad amiloide por sí sola no es suficiente para determinar la elegibilidad de un individuo para una terapia.
La inclusión de marcadores de reactividad astrocitaria, como la GFAP, en el panel de pruebas diagnósticas permitirá mejorar la selección de pacientes con probabilidades de progresar a fases posteriores de la enfermedad de Alzheimer y, por tanto, ayudará a afinar la selección de candidatos a intervenciones terapéuticas con más probabilidades de beneficiarse.
