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International Consortium on Lithium Genetics (ConLi+Gen)
El litio es un estabilizador de ánimo de primera línea para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (BPAD). Sin embargo, la eficacia del litio varía ampliamente, con una tasa de falta de respuesta de hasta 30%. Se carece de marcadores de respuesta biológica. Se cree que los factores genéticos median la respuesta al litio en el tratamiento, y existe un solap...
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El litio es un estabilizador de ánimo de primera línea para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (BPAD). Sin embargo, la eficacia del litio varía ampliamente, con una tasa de falta de respuesta de hasta 30%. Se carece de marcadores de respuesta biológica. Se cree que los factores genéticos median la respuesta al litio en el tratamiento, y existe un solapamiento genético informado previamente entre el BPAD y la esquizofrenia (SCZ).
Para probar si una puntuación poligénica para SCZ se asocia con la respuesta al litio en el tratamiento con BPAD y explorar los potenciales fundamentos moleculares de esta asociación.
Un total de 2.586 pacientes con BPAD que se habían sometido a tratamiento con litio fueron genotipados y evaluados para una respuesta a largo plazo al tratamiento entre 2008 y 2013. Los puntajes poligénicos de SCZ ponderados se calcularon a diferentes umbrales de valor P utilizando estadísticas de resumen de una asociación multicéntrica internacional de todo el genoma estudio (GWAS) de 36989 individuos con datos de SCZ y genotipo de pacientes con BPAD del Consorcio sobre Genética de Litio. Para la exploración funcional, se realizó un análisis meta-GWAS cruzado y una vía, combinando estadísticas de resumen de GWAS sobre SCZ y respuesta al tratamiento con litio. El análisis de datos se realizó desde septiembre de 2016 hasta febrero de 2017.
La respuesta al tratamiento con litio se definió tanto en las escalas categóricas como continuas utilizando los criterios retrospectivos de la respuesta al tratamiento a largo plazo en sujetos de investigación con puntuación de trastorno bipolar. Las medidas de efecto incluyen odds ratios y la proporción de varianza explicada.
De los 2586 pacientes en el estudio (media [DE] edad, 47,2 [13,9 años), 1478 fueron mujeres y 1108 fueron hombres. La puntuación poligénica para SCZ se asoció inversamente con la respuesta al tratamiento con litio en el resultado categórico, en un umbral P <5 × 10-2. Los pacientes con BPAD que tenían una carga poligénica baja para SCZ respondieron mejor al litio, con odds-ratios para la respuesta al litio que oscilaron entre 3,46 (IC 95%, 1,42-8,41) en el primer decil hasta 2,03 (IC 95%, 0,86-4,81) en el noveno decil, en comparación con los pacientes en el décimo decil del riesgo de SCZ. En el meta-GWAS con rasgos cruzados, se identificaron 15 loci genéticos que pueden tener efectos superpuestos sobre la respuesta al tratamiento con litio y susceptibilidad a SCZ. La vía funcional y el análisis de red de estos loci apuntan al complejo de antígenos HLA y a las citoquinas inflamatorias.
Este estudio proporciona evidencia de una asociación negativa entre la alta carga genética para SCZ y la mala respuesta al litio en pacientes con BPAD. Estos resultados sugieren el potencial de la investigación traslacional dirigida a la prescripción personalizada de litio.
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