Objetivo
Esta investigación investiga la asociación entre las benzodiazepinas (BZD) y los resultados de supervivencia de los pacientes con cáncer, el microambiente del tumor del cáncer de páncreas y la señalización de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF).
Diseño experimental
Se utilizó un modelo de regresión de Cox multivariado para medir retrospectivamente las asociaciones entre los resultados de supervivencia de los pacientes con cáncer de Roswell Park y los registros de prescripción de BZD.
Se utilizaron IHC, H&E, tricrómico de Masson, RNAscope y secuenciación de ARN para evaluar el impacto del lorazepam (LOR) en el microambiente del tumor PDAC murino.
Se utilizaron ELISA y qPCR para determinar el impacto de las BZD en la expresión o secreción de IL6 por CAF pancreáticos inmortalizados en humanos.
Se utilizaron ensayos PRESTO-Tango, reanálisis de conjuntos de datos de secuenciación unicelular PDAC/TCGA y CAF de eliminación de GPR68 CRISPRi para determinar el impacto de las BZD en la señalización de GPR68.
Resultados
LOR se asocia con una peor supervivencia libre de progresión (SSP), mientras que el alprazolam (ALP) se asocia con una mejor SSP en pacientes con cáncer de páncreas que reciben quimioterapia. LOR promueve la desmoplasia (fibrosis y depósito de proteínas de la matriz extracelular), señalización inflamatoria y necrosis isquémica.
GPR68 se expresa preferentemente en PDAC CAF humanos, y las BZD n-no sustituidas, como LOR, aumentan significativamente la expresión y secreción de IL6 en CAF de una manera dependiente del pH y de GPR68.
Por el contrario, la ALP y otras BZD n-sustituidas con GPR68 disminuyen la IL6 en los CAF humanos de una manera independiente del pH y de GPR68. En muchos tipos de cáncer, LOR se asocia con peores resultados de supervivencia en comparación con ALP y pacientes que no reciben BZD.
Conclusiones
Demostramos que LOR estimula la fibrosis y la señalización inflamatoria, promueve la desmoplasia y la necrosis isquémica y se asocia con una disminución de la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas.
Para acceder al texto completo consulte las características de suscripción de la fuente original:https://aacrjournals. org/
