Última actualización web: 22/05/2019

Efectos antineuroinflamatorios de los antagonistas de GPR55 en células microgliales primarias activadas por LPS

Artículo | Psicogeriatría y Trastornos Mentales Orgánicos | 21/12/2018

  • Autor(es): Soraya Wilke Saliba, Hannah Jauch, Brahim Gargouri...(et.al)
  • Título original: Anti-neuroinflammatory effects of GPR55 antagonists in LPS-activated primary microglial cells
  • Fuente: Journal of Neuroinflammation
  • Referencia: VOL 15- Num 322
RESUMEN

La neuroinflamación desempeña un papel vital en la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas. Las microglia son las células inmunitarias mononucleares residentes del sistema nervioso central, y desempeñan funciones esenciales en el mantenimiento de la homeostasis y las respuestas a la neuroinflamación. Se ha informado que el receptor 55 acoplado a la proteína G huérfana (GPR55) modula la inflamación y se expresa en células inmunes como los monocitos y la microglia. Sin embargo, sus efectos en la neuroinflamación, principalmente en la producción de miembros de la vía del ácido araquidónico en la microglia activada, no se han aclarado en detalle.
En este presente estudio, se diseñó una serie de derivados de cumarina, que exhiben propiedades de antagonismo de GPR55. Los efectos de estos compuestos sobre los miembros de la cascada de ácido araquidónico se estudiaron en la microglía primaria de rata tratada con lipopolisacáridos (LPS) utilizando Western blot, qPCR y ELISA.
Aquí demostramos que los diversos compuestos con actividades antagonistas de GPR55 inhibieron significativamente la liberación de PGE2 en la microglia primaria. La inhibición de la liberación de PGE2 inducida por LPS por el KIT 17 candidato más potente fue parcialmente dependiente de la síntesis proteica reducida de mPGES-1 y COX-2. El KIT 17 no afectó ninguna enzima clave involucrada en el sistema endocannabinoide. Además, mostramos que la microglia expresaba GPR55 y que un antagonista sintético del receptor de GPR (ML193) demostró el mismo efecto del KIT 17 sobre la inhibición de PGE2.
Nuestros resultados sugieren que KIT 17 actúa como un agonista inverso en GPR55 independiente del sistema endocannabinoide. Dirigirse a GPR55 podría ser una nueva opción terapéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas con antecedentes neuroinflamatorios como la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis múltiple (EM).

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ABSTRACT

Background
Neuroinflammation plays a vital role in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative conditions. Microglia are the resident mononuclear immune cells of the central nervous system, and they play essential roles in the maintenance of homeostasis and responses to neuroinflammation. The orphan G-protein-coupled receptor 55 (GPR55) has been reported to modulate inflammation and is expressed in immune cells such as monocytes and microglia. However, its effects on neuroinflammation, mainly on the production of members of the arachidonic acid pathway in activated microglia, have not been elucidated in detail.
Methods
In this present study, a series of coumarin derivatives, that exhibit GPR55 antagonism properties, were designed. The effects of these compounds on members of the arachidonic acid cascade were studied in lipopolysaccharide (LPS)-treated primary rat microglia using Western blot, qPCR, and ELISA.
Results
We demonstrate here that the various compounds with GPR55 antagonistic activities significantly inhibited the release of PGE2 in primary microglia. The inhibition of LPS-induced PGE2 release by the most potent candidate KIT 17 was partially dependent on reduced protein synthesis of mPGES-1 and COX-2. KIT 17 did not affect any key enzyme involved on the endocannabinoid system. We furthermore show that microglia expressed GPR55 and that a synthetic antagonist of the GPR receptor (ML193) demonstrated the same effect of the KIT 17 on the inhibition of PGE2.
Conclusions
Our results suggest that KIT 17 is acting as an inverse agonist on GPR55 independent of the endocannabinoid system. Targeting GPR55 might be a new therapeutic option to treat neurodegenerative diseases with a neuroinflammatory background such as Alzheimer’s disease, Parkinson, and multiple sclerosis (MS).


GPR55, Prostaglandin E2, Cyclooxygenase, Microglia, Neuroinflammation

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Etiquetas: GPR55, Prostaglandina E2, Ciclooxigenasa, Microglia, Neuroinflamación

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