Última actualización web: 22/05/2019

Recombinación del gen APP somático en la enfermedad de Alzheimer y neuronas normales

Artículo | Psicogeriatría y Trastornos Mentales Orgánicos | 13/12/2018

  • Autor(es): Ming-Hsiang Lee, Benjamin Siddoway, Gwendolyn E. Kaeser...(et.al)
  • Título original: Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons
  • Fuente: Nature
RESUMEN

Se supone que la diversidad y complejidad del cerebro humano están codificadas dentro de un genoma constante. La recombinación de genes somáticos, que cambia las secuencias de ADN de la línea germinal para aumentar la diversidad molecular, podría alterar teóricamente este código, pero, según nuestro conocimiento, no se ha documentado en el cerebro. Aquí describimos la recombinación de la APP del gen relacionado con la enfermedad de Alzheimer, que codifica la proteína precursora de amiloide, en las neuronas humanas, que se produce de forma mosaica como miles de variantes de "ADNc genómicos" (ADNggs). gencDNAs carecía de intrones y varió desde copias de cDNA de longitud completa de variantes de empalme de RNA expresadas, específicas del cerebro, hasta innumerables formas más pequeñas que contenían uniones intra-exónicas, inserciones, deleciones y / o variaciones de un solo nucleótido. La hibridación in situ del ADN identificó gencDNAs dentro de neuronas individuales que eran distintas de los loci de tipo salvaje y ausentes de las células no neuronales. Los estudios mecanicistas apoyaron la "retroinserción" neuronal de ARN para producir ADNgc; este proceso involucró transcripción, rupturas de ADN, actividad de transcriptasa inversa y edad. Las neuronas de individuos con enfermedad de Alzheimer esporádica mostraron una mayor diversidad de gencDNA, incluidas once mutaciones que se sabe están asociadas con la enfermedad de Alzheimer familiar que estaba ausente de las neuronas sanas. La recombinación neuronal del gen puede permitir el "registro" de la actividad neuronal para la "reproducción" selectiva de las variantes genéticas preferidas cuya expresión evita el empalme. Esto tiene implicaciones para la diversidad celular, el aprendizaje y la memoria, la plasticidad y las enfermedades del cerebro humano.

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ABSTRACT

The diversity and complexity of the human brain are widely assumed to be encoded within a constant genome. Somatic gene recombination, which changes germline DNA sequences to increase molecular diversity, could theoretically alter this code but has not been documented in the brain, to our knowledge. Here we describe recombination of the Alzheimer’s disease-related gene APP, which encodes amyloid precursor protein, in human neurons, occurring mosaically as thousands of variant ‘genomic cDNAs’ (gencDNAs). gencDNAs lacked introns and ranged from full-length cDNA copies of expressed, brain-specific RNA splice variants to myriad smaller forms that contained intra-exonic junctions, insertions, deletions, and/or single nucleotide variations. DNA in situ hybridization identified gencDNAs within single neurons that were distinct from wild-type loci and absent from non-neuronal cells. Mechanistic studies supported neuronal ‘retro-insertion’ of RNA to produce gencDNAs; this process involved transcription, DNA breaks, reverse transcriptase activity, and age. Neurons from individuals with sporadic Alzheimer’s disease showed increased gencDNA diversity, including eleven mutations known to be associated with familial Alzheimer’s disease that were absent from healthy neurons. Neuronal gene recombination may allow ‘recording’ of neural activity for selective ‘playback’ of preferred gene variants whose expression bypasses splicing; this has implications for cellular diversity, learning and memory, plasticity, and diseases of the human brain.


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