El reto de tratar los síntomas negativos Los síntomas negativos constituyen una de las dimensiones clínicas más relevantes de la esquizofrenia. La disminución de la expresión emocional, la pérdida de motivación, el retraimiento social o la reducción de la comunicación pueden condicionar de manera importante el funcionam...
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Los síntomas negativos constituyen una de las dimensiones clínicas más relevantes de la esquizofrenia. La disminución de la expresión emocional, la pérdida de motivación, el retraimiento social o la reducción de la comunicación pueden condicionar de manera importante el funcionamiento cotidiano y la recuperación.
Su abordaje continúa siendo complejo. Aunque los antipsicóticos resultan fundamentales para el tratamiento de la esquizofrenia, el control de los síntomas negativos puede ser limitado, especialmente cuando estos son persistentes y no se explican principalmente por síntomas positivos, depresión u otros factores secundarios.
Un ensayo clínico publicado en General Psychiatry aporta nuevos datos sobre una posible estrategia de potenciación: añadir agomelatina al tratamiento con antipsicóticos de segunda generación (SGA).
Además de estudiar sus efectos clínicos, los investigadores exploraron una segunda cuestión con implicaciones para la psiquiatría de precisión: si determinadas características del electroencefalograma (EEG) podrían ayudar a diferenciar futuros respondedores y no respondedores.
La agomelatina es un antidepresivo con un perfil farmacológico particular. Actúa como agonista de los receptores melatoninérgicos MT1 y MT2 y como antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2C.
Estas características habían generado interés por su posible utilidad sobre dimensiones sintomáticas que van más allá de la depresión.
Estudios previos habían proporcionado algunas señales de posible beneficio cuando se utilizaba junto a antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia, pero la evidencia presentaba importantes limitaciones metodológicas.
El nuevo estudio pretendía analizar de forma controlada si la adición de agomelatina podía producir una mejoría de los síntomas negativos prominentes.
El estudio se desarrolló en el Shanghai Mental Health Centre entre diciembre de 2022 y septiembre de 2023.
Participaron 74 adultos ambulatorios con esquizofrenia, distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 37 pacientes.
Un grupo continuó recibiendo antipsicóticos de segunda generación y añadió agomelatina a una dosis de 25 mg/día. El segundo grupo continuó únicamente con el tratamiento antipsicótico.
La intervención tuvo una duración de 12 semanas.
Aunque se trató de un estudio abierto y los participantes conocían el tratamiento asignado, los profesionales encargados de evaluar los resultados permanecieron cegados después de la asignación.
Esta característica reduce una posible fuente de sesgo, pero no proporciona el mismo nivel de control que un ensayo doble ciego con placebo.
Un aspecto relevante del diseño fue la selección de los participantes.
Los investigadores establecieron criterios dirigidos a identificar pacientes en los que los síntomas negativos tuvieran un peso clínico importante frente a los positivos.
Entre otros requisitos, los participantes debían presentar una puntuación del factor de síntomas negativos de la PANSS igual o superior a 24 y superior a la correspondiente a los síntomas positivos.
También debían presentar determinados niveles de intensidad en al menos dos de tres síntomas negativos centrales y una puntuación limitada en la Calgary Depression Scale for Schizophrenia.
Esta selección es importante porque los síntomas negativos observados en la práctica clínica pueden tener diferentes orígenes.
Por ejemplo, retraimiento o disminución de actividad pueden estar relacionados con depresión, síntomas psicóticos positivos, efectos farmacológicos u otros factores. Diferenciar estos componentes resulta relevante al investigar tratamientos específicamente dirigidos a la dimensión negativa.
El principal resultado fue el cambio en la puntuación del factor de síntomas negativos.
Durante las primeras semanas no apareció inmediatamente una separación significativa entre ambos grupos.
La diferencia se hizo estadísticamente significativa a partir de la semana 8.
En ese momento, el grupo que recibió agomelatina presentó una puntuación estimada 1,79 puntos inferior a la del grupo control, con un intervalo de confianza del 95 % entre −3,00 y −0,59 y un valor de p=0,004.
La diferencia aumentó posteriormente.
En la semana 12, la diferencia estimada entre grupos alcanzó −2,65 puntos (IC 95 %: −3,86 a −1,44; p<0,001).
Los resultados sugieren, por tanto, que añadir agomelatina al tratamiento antipsicótico estuvo asociado con una mayor reducción de los síntomas negativos durante el periodo estudiado.
Los autores analizaron también diferentes componentes de la sintomatología negativa.
Los resultados apuntaron a mejorías relacionadas con déficits afectivos, alteraciones expresivas y síntomas vinculados al retraimiento social.
Esto resulta clínicamente interesante porque los síntomas negativos no constituyen una dimensión completamente uniforme.
La expresión emocional reducida y las dificultades relacionadas con motivación o interacción social pueden representar procesos parcialmente diferentes.
Sin embargo, el tamaño reducido de la muestra aconseja prudencia al interpretar análisis más específicos de subdominios.
El resultado principal continúa siendo la diferencia global observada en la escala de síntomas negativos.
La segunda parte del estudio exploró una cuestión diferente: si la actividad cerebral registrada mediante EEG podía proporcionar información sobre la respuesta al tratamiento.
Los investigadores utilizaron técnicas de aprendizaje automático, concretamente modelos de máquinas de vectores de soporte o SVM, para intentar distinguir a los pacientes respondedores de los no respondedores.
Los análisis identificaron características relevantes especialmente en la región frontotemporal izquierda.
El mejor rendimiento comunicado alcanzó un área bajo la curva (AUC) de 0,91.
Una cifra de este nivel indica una capacidad discriminativa elevada dentro de los datos analizados y convierte el resultado en una línea de investigación potencialmente interesante.
Pero no significa que exista ya una prueba EEG capaz de decidir qué paciente debe recibir agomelatina.
Los análisis mediante aprendizaje automático pueden producir resultados elevados en muestras relativamente pequeñas que posteriormente disminuyen cuando el modelo se aplica a pacientes completamente independientes.
Por este motivo, el análisis EEG del estudio debe considerarse exploratorio.
Antes de hablar de un biomarcador clínicamente aplicable sería necesario validar el algoritmo externamente, idealmente en muestras más amplias, multicéntricas y diferentes de aquellas utilizadas para desarrollarlo.
También sería necesario establecer su reproducibilidad, calibración, utilidad incremental frente a variables clínicas más sencillas y capacidad real para mejorar decisiones terapéuticas.
La importancia del resultado reside, por ahora, en señalar una posible vía de investigación: combinar información neurofisiológica con modelos computacionales para estudiar la heterogeneidad de la respuesta terapéutica.
La aleatorización y el cegamiento de los evaluadores son fortalezas importantes frente a estudios observacionales o ensayos completamente abiertos sin grupo comparador.
También resulta relevante la selección de pacientes con síntomas negativos prominentes.
Sin embargo, existen limitaciones claras.
La muestra fue de solo 74 pacientes, con 37 participantes en cada grupo, y el seguimiento se limitó a 12 semanas.
Además, el tratamiento fue abierto para pacientes y clínicos. Esto introduce posibles efectos de expectativa y otras fuentes de sesgo.
La investigación tampoco establece todavía si las diferencias observadas se mantienen a medio y largo plazo o se traducen en mejoras funcionales relevantes para la vida cotidiana.
Por último, los resultados del algoritmo EEG requieren replicación independiente antes de plantear cualquier aplicación asistencial.
El estudio aporta una señal clínica que merece ser investigada en ensayos posteriores, pero no establece por sí solo un nuevo estándar terapéutico.
La distinción es importante.
Encontrar una diferencia estadísticamente significativa en un ensayo pequeño no permite extrapolar automáticamente los resultados a todos los pacientes con esquizofrenia ni establecer una indicación general de tratamiento.
Serán necesarios estudios más amplios que permitan determinar la magnitud clínica del efecto, su mantenimiento, seguridad y posibles diferencias según las características de los pacientes.
La combinación de resultados clínicos y EEG abre además una línea adicional: pasar de estudiar únicamente si un tratamiento funciona en promedio a investigar qué pacientes presentan mayor probabilidad de responder.
1. Añadir agomelatina 25 mg/día a antipsicóticos de segunda generación se asoció con una mayor reducción de los síntomas negativos que el tratamiento antipsicótico sin agomelatina.
2. La diferencia entre grupos apareció a partir de la semana 8 y se mantuvo hasta la evaluación de la semana 12.
3. El ensayo incluyó específicamente pacientes con esquizofrenia y síntomas negativos prominentes, intentando limitar la influencia de sintomatología positiva y depresiva.
4. Un modelo exploratorio basado en EEG alcanzó un AUC de 0,91 para distinguir respondedores y no respondedores, con especial relevancia de características frontotemporales izquierdas.
5. Este rendimiento no convierte todavía al EEG en un biomarcador clínico validado: el modelo necesita replicación y validación externa.
6. El reducido tamaño de la muestra, el diseño abierto y las 12 semanas de seguimiento obligan a interpretar los resultados como evidencia inicial que requiere confirmación.
El estudio aporta así dos líneas de interés complementarias: una posible estrategia farmacológica para una dimensión de la esquizofrenia difícil de tratar y la exploración de biomarcadores neurofisiológicos capaces de avanzar hacia una selección más individualizada de los tratamientos.
Resumen y adaptación editorial: Virginia Candelas García (Cibermedicina / Psiquiatria.com)
Fuente original: Agomelatine as augmentation therapy with second-generation antipsychotics for negative symptoms of schizophrenia: An open-label randomised clinical trial and electroencephalogram-derived model for treatment response prediction. General Psychiatry. 2026;39(5). DOI: 10.1002/gps3.70045. Publicado online el 16 de septiembre de 2026.
Texto completo disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/gps3.70045
Este contenido es un resumen adaptado. La autoría científica corresponde a los autores originales.
Artículo distribuido bajo licencia Creative Commons según la fuente original.
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