Qué hemos aprendido de la genética psiquiátrica? La vista desde 2022

Se ha reconocido durante milenios que el riesgo de enfermedad mental (definido en sentido amplio) tiende a ser hereditario. La ciencia moderna ha confirmado que los trastornos psiquiátricos de todo tipo son altamente hereditarios, es decir, la mayoría de la variación que vemos en la población en cuanto a quién está en riesgo de desarrollar estas afecciones es de origen genético. Sin embargo, estas condiciones no se heredan de una manera “mendeliana” simple, con un riesgo claramente segregado, como la fibrosis quística o la anemia de células falciformes. En cambio, su herencia es "compleja", lo que significa que están en juego muchas variantes genéticas, junto con factores no genéticos. Además, a pesar de los claros riesgos familiares en general, muchos casos individuales son “esporádicos”, sin familiares afectados. 

La esperanza es que dilucidar la genética de estas condiciones revele la biología subyacente y proporcione un camino para desarrollar mejores diagnósticos, nuevas terapias y, en última instancia, un enfoque personalizado para el tratamiento. Dado el progreso que se ha hecho en la identificación de variantes genéticas de riesgo, vale la pena tomarse un momento para ver lo que hemos aprendido. En particular, quiero ver cómo nuestra concepción general de la genética y la biología de estas condiciones ha cambiado en las últimas dos décadas.

Primero, la vista desde 2000

A principios de la década de 2000, la opinión predominante era que la genética de enfermedades como el autismo o la esquizofrenia era compleja (aunque no era del todo obvio de qué manera). Se sabía que había condiciones genéticas raras que podrían dar lugar a síntomas de trastornos psiquiátricos, como el síndrome de X frágil o el síndrome de Rett en el caso del autismo, o el síndrome velocardiofacial .en el caso de la esquizofrenia. Sin embargo, se consideró que estos eran casos excepcionales: muchos consideraron que el grupo principal de casos "idiopáticos" (los que no tenían una causa genética u orgánica conocida en ese momento) reflejaban las condiciones "reales" del autismo o la esquizofrenia. Esto refleja un historial de uso de estos términos de diagnóstico solo para casos en los que no se pudo encontrar una causa orgánica (como la sífilis, en el caso de la psicosis, por ejemplo). En mi opinión, no tiene mucho sentido aplicar esa lógica a las causas genéticas y, como veremos más adelante, la dicotomía entre las condiciones raras mendelianas que dan como resultado estos síntomas y las condiciones idiopáticas supuestamente comunes es un espejismo que se ha evaporado a medida que ha aumentado nuestro conocimiento de los factores genéticos de alto riesgo. 

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Cuando los genetistas querían encontrar las mutaciones que causaban una enfermedad en particular, sus principales métodos antes de la década de 2000 eran la citogenética y el análisis de ligamiento. La citogenética consiste en mirar al microscopio los cromosomas físicos reales de las personas con una enfermedad. En casos raros, una enfermedad puede ser causada por un cromosoma faltante o adicional (como en el síndrome de Down) o por una eliminación o duplicación de una porción de un cromosoma (aunque tiene que ser bastante grande para ser visible al microscopio) o por una translocación (donde partes de dos cromosomas se intercambian entre sí, a menudo interrumpiendo algunos genes). Hubo una historia de éxito notable a partir de este enfoque: la identificación de una translocación en una gran familia escocesa que rompió el ADN en el cromosoma 1 en medio de un gen que se denominó DISC1.por “Disrupted in Schizophrenia-1” (aunque da la casualidad de que algunos portadores de la translocación fueron diagnosticados con trastorno bipolar o depresión mayor). Sin embargo, las mutaciones en este gen son extremadamente raras, lo que lo convierte en el mejor de los casos en otra causa genética rara que podría considerarse separada del grupo mucho más grande con herencia compleja.

El análisis de ligamiento también se había llevado a cabo exhaustivamente para condiciones como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión en particular. El enfoque típico era tratar de encontrar familias con múltiples individuos con estas condiciones y usar marcadores genéticos para rastrear la herencia de los diferentes cromosomas para tratar de encontrar regiones que co-segregaron con la enfermedad y así ubicar un lugar en un cromosoma donde una enfermedad- podría encontrarse la causa de la mutación. Esos enfoques no tuvieron éxito (en contraste con muchos otros tipos de condiciones genéticas, como la fibrosis quística o la hemofilia o las formas hereditarias de ceguera o sordera). Fue muy difícil encontrar genealogías extensas en las que la enfermedad mental se segregara limpiamente a lo largo de varias generaciones. La combinación de árboles genealógicos para dar más potencia a los análisis estadísticos no ayudó, lo que sugiere que diferentes familias no compartían mutaciones en el mismo gen. En esta etapa, ya estaba claro que estos trastornos no tendrían el tipo simple de genética observada en otras condiciones mendelianas, que tenían mutaciones claramente causales en uno o en un pequeño número de genes. 

Ingrese a los estudios de asociación del genoma completo, o GWAS . La idea teórica que subyace a este enfoque es que las enfermedades comunes pueden ser causadas, al menos en parte, por variantes genéticas comunes . Esta fue una gran desviación de la forma típica de pensar sobre la enfermedad genética. La idea es que tal vez existen múltiples variantes de riesgo en una población, pero solo causan una enfermedad real cuando se heredan suficientes de ellas a la vez. Esto explicaría por qué las enfermedades mentales son hereditarias, ya que algunas familias pueden tener más de estas variantes comunes que otras, y también explicaría por qué fallaron los análisis de vinculación: no se encontró una única variante causal en una familia determinada. Primeros modelos postuladosdel orden de 10-12 variantes de riesgo en la población para una condición como la esquizofrenia. La segregación independiente de estas variantes generaría una distribución normal de la carga en la población, y solo aquellos que heredan más de cierto umbral desarrollarán la enfermedad. Este modelo permitió tratar matemáticamente la supuesta “responsabilidad” subyacente como un rasgo cuantitativo, como la altura (incluso si todo lo que podíamos ver era la manifestación de la enfermedad o no).

GWAS tomó un tiempo para ponerse al día, ya que los tamaños de muestra de miles no produjeron muchos hallazgos positivos. Esto sugirió que no había variantes comunes que tuvieran incluso un efecto moderado sobre el riesgo de enfermedad o se habrían encontrado. (Esto en realidad encaja con las expectativas evolutivas : muchas enfermedades psiquiátricas están asociadas con un número reducido de descendientes, lo que significa que cualquier variante que aumente significativamente el riesgo debe ser fuertemente rechazada y, por lo tanto, no se espera que se vuelva común en la población). Por lo tanto, quedó claro que los modelos con 10-12 variantes de riesgo no eran realistas: debe haber cientos o miles de tales variantes involucradas. A medida que los estudios GWAS se hicieron más grandes (y luego mucho más grandes) , se comenzaron a descubrir variantes de riesgo .

Estos son sitios en el genoma donde la letra del ADN es variable en la población, a veces una "A", a veces una "T", por ejemplo. Si la frecuencia de uno de estos es ligeramente más alta en personas con una condición que sin ella, entonces decimos que está "asociada" con un mayor riesgo de la condición. Por lo general, el aumento del riesgo de cualquier variante común determinada es pequeño, del orden de 1,05 veces el valor inicial. A medida que se encontraron más y más de estas variantes de riesgo, la cantidad total de riesgo explicado comenzó a crecer, aunque permaneció baja en términos absolutos (del orden del 3-7 % de la variación genética en riesgo). Sin embargo, había una expectativa de que eventualmente se encontraría la variación común restante que constituye este riesgo “poligénico”, explicando el riesgo genético para la mayoría de los casos en el grupo idiopático.

Paralelamente, se empezaron a encontrar variantes más raras y con un riesgo mucho mayor. Esto comenzó con la identificación de las denominadas variantes del número de copias (CNV), que son deleciones o duplicaciones de pequeños fragmentos de cromosomas. Estos eran demasiado pequeños para ser detectados por la citogenética tradicional, pero podrían ser revelados por nuevas técnicas moleculares. Algunos sitios del genoma son particularmente propensos a la generación de estas deleciones y duplicaciones, lo que significa que se repiten con una frecuencia apreciable en la población.

Se hicieron un par de observaciones sorprendentes a partir de estos estudios. En primer lugar, muchas de estas variantes surgen “de novo”, es decir, en la generación de espermatozoides u óvulos. Las CNV de novo tendían a asociarse con un riesgo y una gravedad de la enfermedad mucho mayores que las heredadas. (En consecuencia, también tienden a ser seleccionados casi de inmediato, ya que las personas que desarrollan una enfermedad grave tienden a no reproducirse). Y segundo, las mismas CNV aparecieron en pacientes con diversas afecciones, como esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, discapacidad intelectual e incluso epilepsia. Por lo tanto, estas raras mutaciones aumentaron claramente el riesgo de afecciones psiquiátricas y neurológicas de una manera no específica, y se requieren algunos otros factores para explicar qué afecciones surgieron realmente en cualquier portador individual. De hecho, las mismas CNV a menudo se encuentran (con menor frecuencia) en individuos clínicamente no afectados en la población general. 

Las CNV son una clase de mutaciones raras que son particularmente susceptibles de estudiar porque se repiten en sitios específicos del genoma. Pero todos también llevamos muchas mutaciones raras que son solo cambios en las letras individuales del genoma que ocurren al azar durante la copia del ADN. Estos también pueden provocar enfermedades, pero son mucho más difíciles de encontrar. Sin embargo, las mejoras en las tecnologías de secuenciación pronto permitieron la secuenciación de los "exomas" (los fragmentos del genoma que codifican las proteínas) o los genomas completos de muchas personas a escala industrial. Estos estudios están identificando actualmente cada vez más mutaciones raras.(tanto de novo como heredados) que confieren un riesgo moderado a alto de enfermedad psiquiátrica. Por lo tanto, el grupo idiopático se reduce todo el tiempo a medida que se descubre que más y más personas portan alguna mutación de alto riesgo.

Sin embargo, eso no hace que la herencia en tales casos sea simple. El riesgo conferido por estas mutaciones es de moderado a alto (entre 3 y 30 veces más que el valor inicial) pero no lo suficiente como para explicar todo el riesgo genómico. Por ejemplo, sabemos que si un gemelo monocigótico (idéntico) tiene una enfermedad como la esquizofrenia, el riesgo estadístico para el otro gemelo es de alrededor del 50 %. Portar el mismo genoma que alguien con esquizofrenia aumenta el riesgo por encima de la frecuencia inicial (~1 %) en más de 50 veces, mucho más que el asociado con cualquiera de las mutaciones individuales raras de alto riesgo. Esto sugiere que otros factores en el genoma deben estar aumentando el riesgo en las personas que realmente terminan con la enfermedad.

Estudios más recientes están ayudando a identificar estos factores de riesgo y dilucidar la naturaleza de sus interacciones. Algunos pacientes portan mutaciones únicas de novo que confieren un riesgo muy alto y probablemente sean suficientes para explicar por sí mismas la aparición de la enfermedad. Se ha descubierto que otros pacientes que portan mutaciones que conllevan un riesgo estadístico más bajo tienen más probabilidades de portar también un "segundo golpe" en otra parte del genoma y/o tener una mayor carga poligénica de variantes de riesgo comunes. Esto es consistente con un modelo unificador en el que el riesgo poligénico actúa como un modificador de antecedentes genéticos.de los efectos de mutaciones raras y de alto riesgo. Por lo tanto, no hay necesidad ni razón para sugerir que existen grupos separados de pacientes que representan estas afecciones, algunos causados ​​completamente por mutaciones raras y otros causados ​​completamente por la carga poligénica. Es probable que ambos factores estén en juego en la mayoría de los pacientes, si no en todos. 

El sexo también es una variable importante. Los hombres muestran tasas significativamente más altas de trastornos del neurodesarrollo (como discapacidad intelectual, autismo y esquizofrenia) que las mujeres, mientras que lo contrario es cierto para condiciones como la depresión mayor. Las mujeres con las primeras condiciones tienden a tener mutaciones más severas .o una mayor carga genómica que los pacientes masculinos. Y, cuando se heredan, es más probable que tales mutaciones se hereden de la madre que del padre. Esto es consistente con la idea de que las mujeres son más capaces de amortiguar los efectos de las mutaciones de alto riesgo que los hombres. Esta mayor robustez genómica puede deberse a la presencia de dos cromosomas X frente a uno solo en los hombres. Por lo tanto, los machos están expuestos a todas las variaciones genéticas en el X, lo que generalmente puede disminuir la solidez de los procesos de desarrollo y la capacidad de amortiguar las mutaciones en cualquier parte del genoma. Esta es probablemente la razón por la que los machos de muchas especies de mamíferos son más variablespara todo tipo de rasgos. Sin embargo, es poco probable que sea la explicación completa, ya que no explica por qué la vulnerabilidad masculina es mucho mayor para condiciones como el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, solo un poco más alta para la esquizofrenia y más baja para la depresión. Por lo tanto, es probable que también estén en juego factores neuronales más específicos, lo que refleja las diferencias en la organización de los cerebros masculino y femenino.

Con ese resumen de las trayectorias de la investigación en el campo, podemos ver algunos mensajes e implicaciones para comprender la biología de estas afecciones y cómo esto puede informar el tratamiento o la búsqueda de nuevas terapias:

1.     Las categorías diagnósticas tienen una etiología superpuesta. Tanto las variantes comunes como las raras tienden a aumentar el riesgo de enfermedad psiquiátrica en muchas categorías de diagnóstico. Esto no significa que las categorías no sean tipos distintos de puntos finales, pero muestra que pueden tener orígenes comunes.

2.     La dicotomía entre trastornos raros y comunes es una ilusión: el grupo idiopático probablemente esté compuesto por pacientes con una o varias mutaciones raras de alto riesgo.

3.     Una fracción sustancial de los casos, especialmente de condiciones más graves y de aparición más temprana, es causada por una mutación de novo (lo que explica los casos esporádicos).

4.     Las mutaciones en cualquiera de los cientos de genes pueden conferir un riesgo significativamente mayor.

5.     Un equilibrio entre mutación y selección explica la prevalencia y persistencia de estas condiciones.

6.     La distinción entre herencia simple y compleja es realmente un continuo: incluso las mutaciones de alto riesgo son modificadas por antecedentes genéticos (como es el caso de las condiciones mendelianas tradicionales).

7.      La arquitectura genética es, por lo tanto, tanto heterogénea como poligénica, y comprende tanto mutaciones raras en muchos genes diferentes como un trasfondo poligénico más difuso.

8.     El riesgo poligénico se comparte entre los trastornos y también puede manifestarse en varios rasgos cognitivos o de personalidad, como la inteligencia o el neuroticismo.

9.     El sexo es un contribuyente adicional al riesgo, probablemente a través de efectos generales sobre la solidez del desarrollo neurológico (menor en los hombres) y algunos efectos más específicos a través de mecanismos neurales desconocidos.

10. La carga general es clave, con una arquitectura de más mutaciones únicas de alto riesgo en el extremo clínicamente grave y más interacciones combinatorias en el extremo menos grave.

11. Realizar diagnósticos y pronósticos genéticos definitivos será un desafío, ya que las presentaciones clínicas asociadas con cualquier mutación dada pueden ser muy variables.

12. Los genes implicados por variantes raras y comunes están enriquecidos para la expresión cerebral (especialmente el cerebro fetal), para la expresión en neuronas (de muchos tipos) y para procesos de desarrollo neurológico (muy generalmente). Esta es una verificación importante de la realidad. Si los genes expresados ​​en el bazo, el páncreas o la piel estuvieran apareciendo, con razón estaríamos preocupados de que las asociaciones pudieran ser artificiales.

13. Sin embargo, no existe una convergencia real sobre rutas bioquímicas específicas, procesos celulares, tipos de células o regiones del cerebro.

14. La relación entre genotipos y fenotipos permanece así obstinadamente oscura. De hecho, puede no haber ninguna relación próxima entre las funciones moleculares y celulares de los genes mutados y los síntomas de los trastornos que pueden surgir.

15. La divergencia de resultados incluso en gemelos monocigóticos, que obviamente comparten todos sus factores de riesgo genómico, ilustra el hecho de que lo que se hereda no es un trastorno, sino un riesgo más general de psicopatología.

16. Que ese riesgo se manifieste como una enfermedad real y qué síntomas surjan es probabilístico y refleja factores no genéticos adicionales. Dada la falta de evidencia de factores de riesgo ambientales sistemáticos, esta diversidad de resultados puede reflejar una variación estocástica intrínseca en las trayectorias del desarrollo del cerebro. El azar , por lo tanto, juega un papel sustancial en la determinación de qué resultado de una amplia gama posible se realiza realmente mediante los procesos de desarrollo en un individuo. 

17. Los tipos de grupos de síntomas que observamos (a diferencia de todas las formas no observadas en que el cerebro en teoría podría exhibir patología) probablemente reflejen procesos reactivos o emergentes en el desarrollo del cerebro y los regímenes de funcionamiento.

En resumen, las mutaciones en cualquiera de los cientos de genes diferentes, involucrados en todo tipo de procesos moleculares y celulares, y fuertemente modificados por antecedentes genéticos, pueden conducir indirecta y no específicamente a trayectorias alteradas de desarrollo cerebral que a veces resultan en resultados atípicos que pueden manifestarse en diversos modos de psicopatología.

Esto es, por decir lo menos, frustrante. A diferencia de otras condiciones, como el cáncer o los trastornos autoinmunes, la identificación de los genes de riesgo psiquiátrico no reveló directamente la biología subyacente. Esto se debe, en mi opinión, a que las condiciones psiquiátricas no reflejan alteraciones biológicas moleculares proximales de la forma en que lo hacen estas otras condiciones a nivel celular. Los síntomas de las condiciones psiquiátricas afectan las funciones más altas de la percepción, la cognición y el control del comportamiento, que están respaldados por circuitos y sistemas neuronales distribuidos, no por las acciones de moléculas específicas.

Por lo tanto, no saltaremos directamente de GWAS o la secuenciación del genoma completo a "objetivos farmacológicos" para el desarrollo terapéutico. Si queremos comprender el aislamiento social, las alucinaciones o la manía, tendremos que buscar explicaciones proximales en la neurociencia, no en la genética molecular. Aquí es, sin embargo, donde la genética puede proporcionar puntos de entrada vitales para el seguimiento experimental, especialmente mutaciones raras de gran efecto que pueden modelarse en animales u otros sistemas experimentales.

Pero las respuestas no estarán en el estudio de tales mutaciones de forma aislada: cada una de ellas tendrá una serie idiosincrásica, incluso arbitraria, de efectos bioquímicos, celulares, de desarrollo y fisiológicos, algunos proximales, otros indirectos, en cascada y emergentes. En mi opinión, lograr un progreso real requerirá un metaproyecto a mucho más largo plazo para comprender las trayectorias de convergencia y divergencia fenotípica a través de muchas de estas mutaciones. Estos surgen de las propiedades del cerebro en desarrollo, que solo pueden entenderse como un sistema dinámico en evolución.

El proyecto de genética psiquiátrica ha tenido un éxito asombroso gracias a la dedicación de miles de investigadores en todo el mundo y la participación voluntaria de cientos de miles de pacientes y sus familias. Pero claramente es solo el primer paso en lo que será un viaje mucho más largo para comprender la naturaleza de la enfermedad mental.