La hipótesis sináptica de la esquizofrenia ha tenido una gran influencia, pero nuevos enfoques han producido un cambio drástico en la evidencia disponible, lo que ha cuestionado algunos de los postulados anteriores. En este artículo, se examina el desarrollo sináptico normal y la evidencia, tanto de imágenes estructurales y funcionales como de estudios post mortem, que indican anomalías en personas con riesgo o diagnosticadas con esquizofrenia. Luego, se explora el mecanismo detrás de estos cambios sinápticos y se actualiza la hipótesis.
Los estudios de asociación del genoma completo han identificado varias variantes de riesgo de esquizofrenia que convergen en vías que regulan la eliminación, formación y plasticidad sinápticas, incluyendo los factores del complemento y la poda sináptica mediada por la microglía.
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Además, estudios con células madre pluripotentes inducidas han mostrado que las neuronas derivadas de pacientes presentan déficits pre y postsinápticos, alteraciones en la señalización sináptica y una mayor eliminación, dependiente del complemento, de las estructuras sinápticas en comparación con células control.
Datos preclínicos también sugieren que factores de riesgo ambientales, como el estrés y la activación inmunitaria, asociados a la esquizofrenia, pueden llevar a la pérdida de sinapsis. Los estudios de resonancia magnética longitudinal en pacientes, incluso en etapas tempranas como el pródromo, muestran trayectorias divergentes en el volumen de materia gris y el grosor cortical en comparación con los controles. Asimismo, las imágenes PET muestran evidencia in vivo de una menor densidad sináptica en personas con esquizofrenia.
Con base en estos hallazgos, proponemos la versión III de la hipótesis sináptica, que plantea un modelo de impactos múltiples. En este modelo, los factores de riesgo genéticos y/o ambientales hacen que las sinapsis sean vulnerables a una eliminación excesiva mediada por la glía, desencadenada por el estrés durante el desarrollo neurológico.
Esta pérdida de sinapsis altera la función de las neuronas piramidales en la corteza, lo que contribuye a los síntomas negativos y cognitivos, además de desinhibir las proyecciones hacia las regiones mesoestriatales, lo que favorece la hiperactividad de la dopamina y la psicosis.
Este modelo explica el inicio típico de la esquizofrenia en la adolescencia o adultez temprana, sus principales factores de riesgo y síntomas, y sugiere posibles objetivos sinápticos, microgliales e inmunes para el tratamiento.
Introducción
La esquizofrenia es generalmente una enfermedad mental grave con una prevalencia de por vida de alrededor del 1% de la población mundial, y una causa importante de la carga global de enfermedad.
Los síntomas suelen comenzar a finales de la adolescencia o principios de la edad adulta, y pueden separarse en tres dominios: positivo (p. ej., alucinaciones, delirios, paranoia y trastorno del pensamiento) negativo (p. ej., anhedonia, abulia, retraimiento social y pobreza de pensamiento) y cognitivo (p. ej., disfunción en la atención, memoria de trabajo y función ejecutiva)].
El inicio del primer episodio psicótico suele estar precedido por un pródromo generalmente de 1 a 5 años y caracterizado por síntomas subclínicos negativos, cognitivos y psicóticos.
En hasta el 20% de los pacientes con esquizofrenia, su enfermedad muestra una respuesta limitada a ensayos adecuados de dos fármacos antipsicóticos diferentes y clozapina y los tratamientos para los síntomas negativos y los déficits cognitivos siguen siendo una necesidad clínica insatisfecha.
Por lo tanto, existe la necesidad de comprender la patoetiología de la esquizofrenia para ayudar a identificar nuevos objetivos de tratamiento.
En 1982, Irwin Feinberg propuso por primera vez que una falla en la eliminación sináptica en la adolescencia es causal de la esquizofrenia.
La hipótesis fue revisada posteriormente para proponer que una combinación de poda excesiva de sinapsis corticales en circuitos prefrontales y poda insuficiente de sinapsis subcorticales subyace a la aparición de la esquizofrenia.
A juzgar por la cantidad de citas sobre el tema, la hipótesis sináptica de la esquizofrenia ha estimulado un interés sustancial, particularmente en los últimos años.
Sin embargo, desde estas iteraciones de la hipótesis sináptica de la esquizofrenia, han surgido nuevos datos a partir de métodos novedosos, como los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y las imágenes sinápticas in vivo. En este artículo, actualizamos la hipótesis sináptica a la luz de esta nueva evidencia.
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